综述：磷酸甘油酸脱氢酶在癌症中的兼职功能

这篇综述系统阐述了磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)在肿瘤中的非经典功能。传统认知中PHGDH是丝氨酸合成通路(SSP)的限速酶，但最新研究发现其通过调控基因转录翻译、参与翻译后修饰(PTMs)及蛋白互作等"兼职"功能促进肿瘤进展。这些发现为靶向PHGDH的癌症治疗提供了新视角。

　　

丝氨酸合成通路是癌症治疗靶点

代谢重编程通过调控代谢酶表达和活性，不仅是细胞生物合成和再生的基本过程，更被证明在肿瘤发生发展中起因果作用。磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)作为丝氨酸合成通路(SSP)的第一个分支酶，催化3-磷酸甘油酸(3-PG)转化为3-磷酸羟基丙酮酸(3-PHP)，这一发现使其成为潜在的肿瘤治疗靶点。值得注意的是，PHGDH在肺癌、甲状腺癌、胰腺癌等多种癌症中高表达，并与不良预后和耐药性相关。

PHGDH的非经典代谢功能

除经典代谢功能外，PHGDH展现出令人惊讶的"兼职"催化能力。研究发现PHGDH能像异柠檬酸脱氢酶(IDH1/2)一样催化α-酮戊二酸(α-KG)转化为D-2-羟基戊二酸(D-2-HG)，后者通过抑制α-KG依赖的双加氧酶家族影响表观遗传调控。更特别的是，磷酸化的PHGDH^Ser55可选择性地氧化苹果酸生成草酰乙酸，通过消耗NAD⁺抑制PARP1活性，从而促进肿瘤生长。

PHGDH通过PTMs调控癌基因表达

PHGDH参与多种代谢物生成，这些代谢物是蛋白翻译后修饰(PTMs)酶的重要底物。如图2所示，PHGDH通过三种独特机制影响PTMs：
A) 与去乙酰化酶sirtuins竞争NAD⁺底物，调控组蛋白和癌蛋白乙酰化；
B) 通过提供甲基供体S-腺苷甲硫氨酸(SAM)支持组蛋白甲基化；
C) 通过谷胱甘肽(GSH)促进癌蛋白S-谷胱甘肽化。例如，PHGDH升高SAM水平可增强SETD1A介导的H3K4三甲基化，进而促进结直肠癌转移。

PHGDH通过蛋白互作调控基因表达

PHGDH的亚细胞定位决定其互作网络：
在线粒体中，PHGDH与腺苷酸转位酶2(ANT2)和线粒体延伸因子G2(mtEFG2)互作，提高线粒体核糖体回收效率；
在细胞质中，PHGDH与真核起始因子4A(eIF4A)、4E(eIF4E)形成复合物促进癌基因翻译；
在细胞核内，PHGDH与组蛋白乙酰转移酶p300、转录因子cMyc和FOXM1等互作，通过调控染色质状态激活致癌转录程序。特别值得注意的是，核PHGDH/p300/cMyc/AF9轴通过调节组蛋白乙酰化驱动趋化因子表达，促进肿瘤相关巨噬细胞(TAM)浸润。

PHGDH活性抑制剂与表达调节剂

虽然PHGDH抑制剂开发面临挑战（如生理浓度NAD⁺高达0.3 mM），但目前已有两类抑制剂：变构抑制剂（如CBR-5884系列）和正构抑制剂（如苯基吡唑-5-羧酰胺衍生物）。PHGDH表达受多层面调控，包括染色体突变、DNA修饰、转录调控（ATF3/4、HIF-1α等）和翻译后修饰（乙酰化、磷酸化等）。有趣的是，大多数PHGDH突变会降低其活性，提示某些癌细胞可能更依赖PHGDH的非代谢功能。