RBM10基因新型缺失突变导致TARP综合征的发现：拓展遗传谱系与临床表型认知

本研究报道了一例由RBM10基因新型缺失-插入突变（NC_000023.11:g.47181767_47185106delinsTGTTCTTCAAAATAGC）引发的TARP综合征病例。广州医科大学附属妇女儿童医疗中心团队通过长片段PCR技术鉴定出该突变导致RBM10蛋白KEKE和OCRE功能域缺失，首次揭示大片段缺失变异与TARP综合征的关联。研究发现患者存在Blake囊肿等非典型神经异常，突破了该病"新生儿期致死"的传统认知，为RNA剪接异常疾病的基因诊断提供了新依据。

　　

在遗传医学领域，RNA结合基序蛋白10（RBM10）基因突变引发的疾病谱系正引发越来越多的关注。这个位于X染色体上的关键基因，通过调控RNA剪接过程参与胚胎发育，其突变可导致多种严重先天畸形。其中最具代表性的是气管食管瘘-桡骨缺失-多指（趾）畸形综合征（TARP syndrome），这种曾被认定为新生儿期致死性的疾病，随着基因检测技术进步，逐渐被发现存在更复杂的临床异质性。然而，关于RBM10大片段缺失变异与TARP综合征的关联机制，始终缺乏直接证据。

广州医科大学附属妇女儿童医疗中心团队在《Heliyon》发表的研究，填补了这一重要空白。研究人员通过全外显子测序和长片段PCR技术，在一名2岁11月龄男性患儿中发现RBM10基因15-18号外显子区段的新型缺失-插入突变。该突变导致蛋白质关键功能域——带电残基交替排列的KEKE结构域（Lys-Glu-Lys-Glu motif）和富含酪氨酸的OCRE结构域发生大规模缺失，为理解基因型-表型关联提供了分子基础。

研究采用的主要技术方法包括：全外显子测序筛查致病变异，长片段PCR验证基因组结构变异，Sanger测序进行家系共分离分析，以及多模态临床评估（脑MRI、脑干听觉诱发电位BAEP、闪光视觉诱发电电位FVEP等）。研究对象为经临床诊断为发育障碍的男性患儿及其核心家系成员。

2. Case presentation
患儿出生后1月即出现肢体震颤、听觉反应差等症状，MRI显示后颅窝Blake囊肿（

），这是首次在TARP综合征中报道的神经影像学特征。基因检测发现RBM10基因g.47181767_47185106缺失突变，导致c.1594_2002区域被TGTTCTTCAAAATAGC序列替代，产生p.Pro532_Gln930delinsCysSerSerLys?异常蛋白。家系验证显示突变源自杂合子母亲（

）。

3. Discussion
该研究突破性发现包括：首次证实RBM10大片段缺失可导致TARP综合征，扩展了已知突变谱；发现KEKE结构域（介导核小体定位）和OCRE结构域（负责RNA结合）同时缺失时，患者仍可存活至幼儿期，修正了该病必然致死性的传统认知；报道了Blake囊肿等新的表型特征，提示RBM10在中枢神经系统发育中的新作用。通过AutoPVS1软件分析，该变异被归类为PVS1_Moderate级致病证据，符合ACMG指南中"导致蛋白关键功能域缺失"的致病标准。

4. Conclusions
这项研究揭示了RBM10基因结构变异与TARP综合征的新关联机制，证实大片段缺失可通过破坏RNA剪接调控导致多系统发育异常。临床意义在于：为不明原因发育迟缓患儿的基因诊断提供新靶点；修正了对TARP综合征预后判断的认知；提示需要对RBM10相关疾病进行更长期的随访监测。研究结果推动了对RNA结合蛋白在神经发育中作用的认知，为未来开展RNA靶向治疗奠定理论基础。