综述：刺猬信号通路、细胞周期与初级纤毛的交叉调控

这篇综述系统梳理了刺猬信号通路(Hh)与细胞周期调控及初级纤毛的复杂互作网络。文章揭示了Hh通路通过胆固醇代谢、蛋白激酶A(PKA)等分子机制在胚胎发育和肿瘤发生中的双重作用，特别强调了初级纤毛作为信号枢纽的动态组装/解聚过程与细胞周期进程的精密偶联，为理解发育异常和癌症治疗提供了新视角。

　　

引言

刺猬基因(hh)最初在果蝇胚胎致死突变筛选中被发现，其命名源于突变体表皮刚毛类似刺猬 spines 的形态。哺乳动物Hedgehog(Hh)家族包含音猬因子(Shh)、印度刺猬(Ihh)和沙漠刺猬(Dhh)，其中Shh在神经系统模式和肢体极性发育中起关键作用。异常激活的Hh通路与髓母细胞瘤(MB)、基底细胞癌(BCC)等多种恶性肿瘤相关，突变可导致全前脑畸形等严重出生缺陷。

刺猬信号级联反应

Hh蛋白经双脂修饰（棕榈酰化和胆固醇化）后，通过Dispatched(Disp)释放。Patched1(Ptch1)作为主要受体，通过其固醇传感结构域(SSD)形成隧道将胆固醇泵出纤毛膜，抑制Smoothened(Smo)活性。最新发现的Ptch1-ArhGAP36-PKA-inversin轴显示，Ptch1通过稳定ArhGAP36抑制PKA，阻止inversin磷酸化，从而将Smo隔离在纤毛 inversin区室。

细胞周期调控新机制

Sufu作为Hh通路关键抑制因子，近期被发现具有双重调控功能：在中心体通过CDK2促进CP110磷酸化降解抑制中心体复制；在细胞核调控Cdt1降解阻止DNA复制起始。PKA在中心体磷酸化centrin等蛋白调控中心体分离，同时通过磷酸化核分布蛋白Nde1耦合细胞核-中心体运动。这些发现揭示了Hh组分直接参与细胞周期检查点调控的非经典功能。

初级纤毛的动态区室化

纤毛膜形成独特的磷脂酰肌醇区室：Inpp5e将PI(4,5)P₂转化为PI4P，建立抑制Gpr161的PI4P区室。Kif7在纤毛顶端形成微管解聚区室调控Sufu-Gli复合物解离。EVC区室中Smo-EVC-EVC2三元复合物决定Gli激活状态。这些区室通过空间限制信号分子实现信号精确调控。

纤毛-细胞周期协同

纤毛解聚呈现双波次特征：G1期通过AurA/HEF1-HDAC6级联启动初级解聚；G2/M期由PCM1-Plk1-(Kif2A/Dzip1/HDAC6)级联完成最终解聚。Nek2-Kif24轴在S/G2期持续抑制纤毛再形成。这种时序调控确保有丝分裂纺锤体正常组装，其中Plk1磷酸化Dzip1移除BBSome复合物是纤毛解聚的关键开关。

癌症治疗新视角

Hh通路异常激活通过配体依赖（如胰腺癌中Shh过表达）和非依赖（如BCC中Ptch1突变）两种机制驱动肿瘤。值得注意的是，髓母细胞瘤细胞维持纤毛进入S期的特殊现象，提示纤毛动态可能作为治疗时间窗口标志物。纤毛释放的囊泡携带Hh配体参与肿瘤微环境重塑，其磷脂组成变化（如PI(4,5)P₂积累）可能成为新的治疗靶点。