神经元糖酵解抑制与线粒体自噬协同调控：认知功能与代谢健康的新范式

本研究揭示了神经元通过抑制糖酵解（glycolysis）节约NAD+以维持sirtuin介导的线粒体自噬（mitophagy）的独特机制。研究人员发现神经元优先利用星形胶质细胞提供的乳酸（lactate）和酮体（KB）供能，将葡萄糖转向戊糖磷酸途径（PPP）维持氧化还原平衡。该发现为阿尔茨海默病（AD）和代谢综合征等疾病提供了新的治疗靶点，推动脑能量代谢调控向"神经元-胶质代谢耦合"范式转变。

　　

大脑作为人体最耗能的器官，其能量代谢机制一直是神经科学的核心谜题。传统观点认为神经元主要依赖葡萄糖供能，但越来越多的证据显示这些高度特化的细胞竟然主动抑制糖酵解——这个在其它细胞中作为能量支柱的代谢途径。这种看似矛盾的现象背后，隐藏着神经元为维持长期功能进化出的精妙生存策略。随着阿尔茨海默病等神经退行性疾病与糖尿病等代谢疾病的发病率持续攀升，揭示神经元能量代谢的特殊性及其调控机制，已成为解决这些重大健康挑战的关键突破口。

西班牙萨拉曼卡大学的研究团队在《TRENDS IN Endocrinology & Metabolism》发表的重要综述，系统阐述了神经元通过抑制糖酵解（glycolysis）来维持NAD⁺（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）水平，进而激活sirtuin（沉默调节蛋白）依赖的线粒体自噬（mitophagy）的分子机制。这项研究不仅解释了为什么神经元在正常状态下"拒绝"使用最直接的供能途径，更揭示了神经元与星形胶质细胞（astrocyte）之间精密的代谢分工如何共同维护大脑功能与全身代谢平衡。

研究团队整合了基因修饰动物模型（如神经元特异性表达Pfkfb3的小鼠）和活细胞代谢传感器技术，通过单细胞代谢组学分析揭示了神经元能量代谢的独特特征。关键发现包括：神经元中6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2，6-二磷酸酶3（Pfkfb3）通过APC/C-Cdh1（后期促进复合体/周期体）途径被持续降解，迫使葡萄糖代谢流向戊糖磷酸途径（PPP）产生NADPH（还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）而非ATP；星形胶质细胞则通过高糖酵解活性产生乳酸和酮体（ketone bodies）供给神经元线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）。这种代谢分工使神经元能将有限的葡萄糖资源用于抗氧化防御，同时通过维持NAD⁺水平保障线粒体质量控制。

神经元低糖酵解代谢为抗凋亡保留葡萄糖

研究发现神经元与星形胶质细胞的代谢策略存在根本差异。由于神经元不直接接触脑微血管，其葡萄糖获取受限，因此进化出将葡萄糖-6-磷酸（G6P）优先导入PPP而非糖酵解的独特适应。这种选择使神经元能持续生成NADPH，为谷胱甘肽还原酶系统提供还原力对抗氧化应激。实验显示，强制神经元过表达Pfkfb3会引发PPP抑制、氧化损伤和凋亡，这解释了为何神经元需要严格抑制糖酵解活性。

星形胶质细胞来源的代谢支持维持神经元能量需求

星形胶质细胞不仅参与神经递质循环，更是神经元的"代谢工厂"。这些胶质细胞通过高糖酵解活性产生乳酸，并通过单羧酸转运体（MCT）将其输送给神经元。最新证据显示，星形胶质细胞还能通过脂肪酸β-氧化（β-oxidation）产生酮体，其中约三分之二的乙酰辅酶A（acetyl-CoA）被转化为β-羟基丁酸和乙酰乙酸。神经元通过氧化这些替代燃料维持突触活动所需的ATP供应，这种代谢耦合使神经元能将宝贵的葡萄糖资源用于细胞防御而非能量生产。

糖酵解调节神经元NAD⁺池稳态

通过构建神经元特异性表达Pfkfb3的转基因小鼠，研究团队发现强制激活神经元糖酵解会导致NAD⁺耗竭、线粒体损伤和氧化应激。这些小鼠迅速出现认知障碍和代谢综合征样表型。机制上，神经元主要表达将乳酸转化为丙酮酸的乳酸脱氢酶（LDH）亚型，该反应消耗而非再生NAD⁺。因此，持续糖酵解会耗尽NAD⁺储备，而补充NAD⁺前体NMN（烟酰胺单核苷酸）可逆转这些异常，证实NAD⁺稳态是神经元代谢健康的核心枢纽。

+耗竭导致sirtuin介导的线粒体自噬障碍，引发线粒体功能障碍、树突损伤和神经元死亡。'>

糖酵解通过sirtuin激活促进线粒体自噬

NAD⁺不仅是糖酵解辅因子，更是sirtuin家族蛋白的必需底物。研究发现下丘脑神经元中Pfkfb3的异常表达会通过消耗NAD⁺抑制sirtuin活性，导致线粒体自噬缺陷、胰岛素/瘦素抵抗和肥胖。sirtuin通过去乙酰化作用调控包括FOXO（叉头框蛋白O）和PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α）在内的多种代谢转录因子，将神经元能量状态与线粒体质量控制网络整合。这一发现将神经元糖酵解抑制与全身代谢调控直接联系起来。

神经元糖酵解调控神经内分泌系统

研究特别强调了下丘脑弓状核的AgRP/NPY（刺鼠相关蛋白/神经肽Y）和POMC（阿黑皮素原）神经元在感知全身代谢信号中的核心作用。Pfkfb3在这些神经元中作为营养传感器，通过调节AMPK（AMP激活蛋白激酶）活性和丙二酰辅酶A（malonyl-CoA）水平影响食欲。值得注意的是，果糖因其能绕过Pfk1（6-磷酸果糖-1-激酶）调控点直接激活AMPK，可能解释其与葡萄糖截然不同的促食欲效应，这为饮食干预提供了分子靶点。

神经元糖酵解通过调控线粒体自噬影响认知

除代谢调控外，sirtuin还通过促进突触可塑性、清除β-淀粉样蛋白（Aβ）和激活抗氧化防御维护认知功能。研究发现神经元糖酵解过度激活会导致树突损伤和凋亡，而增强线粒体自噬在阿尔茨海默病模型中能逆转tau蛋白过度磷酸化和记忆障碍。这些证据共同表明，神经元必须在糖酵解活性和线粒体质量控制间保持精确平衡，任何偏离都可能导致神经退行性变和认知