IL-18配体-受体互作重编程：突破多发性难治性实体瘤免疫治疗的新策略

本研究针对晚期实体瘤患者对现有免疫疗法响应率低的临床难题，通过改造溶瘤甲病毒M1使其表达能逃逸IL-18BP（白细胞介素18结合蛋白）的突变型IL-18（mutIL-18），成功构建了M1-mutIL-18病毒。该病毒通过静脉注射显著抑制了C57BL/6和BALB/c小鼠模型中多种晚期实体瘤的生长，并诱导长期系统性免疫记忆。机制上，M1-mutIL-18通过增强CD8+ T细胞的克隆扩增与分化，维持IFN-γ（干扰素γ）持续分泌，形成树突状细胞（DC）-CD8+ T细胞-IL-18R+ TME（肿瘤微环境）的正反馈循环。研究为IL-18通路在溶瘤病毒治疗中的关键作用提供了新证据，发表于《Nature Communications》。

　　

在免疫治疗时代，晚期实体瘤患者仍面临严峻挑战——PD-1抗体仅对20-40%患者有效，CAR-T疗法对血液肿瘤效果显著却难以攻克实体瘤。这一困境的核心在于肿瘤微环境（TME）的免疫抑制状态和效应T细胞功能耗竭。中山大学的研究团队另辟蹊径，将目光投向了一个曾被忽视的细胞因子通路：IL-18（白细胞介素18）。他们发现，虽然溶瘤病毒M1能上调TME中IL-18受体表达，却无法增加配体水平，导致这条关键通路处于"有枪无弹"的状态。更棘手的是，肿瘤微环境中高表达的IL-18BP（白细胞介素18结合蛋白）会像"分子海绵"般吸走治疗性IL-18。

为突破这一瓶颈，研究人员创造性地将"诱饵抵抗型"突变IL-18（mutIL-18）基因插入溶瘤甲病毒M1基因组，构建出新型武装病毒M1-mutIL-18。这种工程病毒不仅保留了M1病毒特异性裂解肿瘤细胞的特性，还能在肿瘤局部持续释放能逃逸IL-18BP的细胞因子。研究团队采用多组学分析（单细胞RNA测序、TCR克隆追踪）、流式细胞术和多种小鼠肿瘤模型（包括PD-1耐药的"冷肿瘤"B16F10和敏感型"热肿瘤"MC38），系统评估了该疗法的效果与机制。

溶瘤病毒上调TME中IL-18受体表达
单细胞测序揭示，M1病毒感染使CD8⁺ T效应细胞中IL-18Rα（Il18r1）和辅助受体（Il18rap）表达显著升高，但配体水平不变。临床数据分析显示，IL-18通路相关基因高表达的黑色素瘤患者生存期更长，但多数实体瘤中受体表达低下，这解释了单纯IL-18疗法临床响应有限的原因。

武装病毒展现广谱抗肿瘤活性
静脉注射的M1-mutIL-18在6种小鼠模型中（包括胶质瘤GL261和三阴性乳腺癌EMT6）均诱导了完全缓解，治愈小鼠对肿瘤再攻击产生持久免疫记忆。值得注意的是，基因组整合的mutIL-18疗效优于外源蛋白联合治疗，这得益于病毒复制带来的局部高浓度表达和避免IL-18BP中和。

双表型CD8⁺ T细胞揭示独特作用机制
单细胞TCR分析发现，M1-mutIL-18驱动3个优势克隆扩增至CD8⁺ T细胞总量的30%，这些细胞同时高表达耗竭标志物（PD-1、TIM-3）和效应分子（IFN-γ、颗粒酶B），形成独特的"耗竭-效应"双表型。这种状态可通过PD-L1阻断逆转，联合治疗使B16F10模型完全缓解率达80%。

DC-CD8⁺ T细胞正反馈循环
机制上，病毒诱导的IFN-γ主要作用于DC（树突状细胞），促进其迁移至引流淋巴结并激活CD8⁺ T细胞。这些T细胞高表达IL-18Rα后浸润至TME，成为mutIL-18的作用靶点，形成持续放大的抗肿瘤免疫循环。Batf3^-/-（缺乏cDC1亚群）小鼠模型证实DC在该过程中的核心地位。

这项研究的意义在于三方面突破：首先，首次揭示溶瘤病毒可通过"受体预激活"策略增强细胞因子疗效；其次，提出"配体-受体共调控"的免疫治疗新范式；最后，静脉给药的M1-mutIL-18克服了传统溶瘤病毒需瘤内注射的局限。目前该病毒已在中国和日本开展I期临床试验（NCT06368921/NCT06046742），为难治性实体瘤患者带来新希望。