ALK3激动剂THR-123通过原位胰腺β细胞再生治疗糖尿病的研究

本研究为解决胰岛素依赖性糖尿病中β细胞缺失的难题，由Juan Dominguez-Bendala团队发现ALK3激动剂THR-123可通过激活胰腺导管中的祖细胞样群体，诱导β细胞原位再生。通过小鼠模型和胰腺切片实时观察，证实该肽能显著改善糖尿病小鼠的高血糖症状，并揭示其通过混合导管-腺泡细胞阶段向内分泌细胞分化的分子机制。该成果为糖尿病治疗提供了全新的药物开发策略，发表于《Nature Communications》。

　　

糖尿病治疗领域长期面临一个根本性挑战：如何重建被破坏的胰岛素分泌β细胞。尽管现有疗法能控制血糖，但都无法逆转疾病进程。近年来，科学家们发现成年胰腺中潜藏着具有再生潜能的祖细胞群，特别是位于导管系统的ALK3（激活素样激酶受体3）阳性细胞，这为开发再生疗法带来了新希望。

在这项发表于《Nature Communications》的研究中，由Juan Dominguez-Bendala领衔的国际团队开展了一项突破性研究。他们发现小分子环肽THR-123作为ALK3受体激动剂，能够显著促进糖尿病小鼠模型中β细胞的原位再生。这项工作不仅证实了通过药物手段激活内源性祖细胞的可行性，更首次实时捕捉到了导管细胞向功能性β细胞转变的全过程。

研究人员采用了多项关键技术：通过流式细胞术分析胰腺非内分泌组织中ALK3⁺细胞的BMP信号响应；建立糖尿病小鼠模型评估THR-123治疗效果；开发胰腺切片培养系统进行实时成像观察；运用单细胞RNA测序解析细胞命运转变的分子机制。实验所用胰腺组织来自正常和糖尿病小鼠，部分人类样本由nPOD（Network for Pancreatic Organ Donors with Diabetes）提供。

研究结果部分，在"Murine Alk3⁺ cells are BMP-7-responsive"中，通过免疫荧光和FACS证实小鼠胰腺导管中存在PDX1⁺/ALK3⁺细胞群，这些细胞对BMP-7刺激表现出特异性SMAD1/5/8磷酸化响应。值得注意的是，CD24⁺/pSMAD1/5/8⁺细胞高表达HNF1β和Sox9等祖细胞标记物。

"Treatment with THR-123 reduces hyperglycemia in diabetic mice"部分显示，THR-123治疗使糖尿病小鼠血糖水平显著降低（p<0.01），且这种效果具有剂量依赖性。通过FAM标记证实该肽能有效富集于胰腺组织。重要的是，THR-123对非糖尿病小鼠血糖无影响，且不改变炎症因子（IL-6、TNFα等）表达水平，排除了单纯抗炎作用的可能性。

"Immunofluorescence analysis"部分揭示了关键发现：THR-123治疗组小鼠胰腺中出现大量BrdU⁺β细胞（67.56±12.2% vs 对照15.13±5.44%），这些新生细胞多位于导管附近。共聚焦显微镜显示胰岛素⁺细胞与ALK3⁺导管细胞存在共定位区域（0.28±0.08%），提示细胞来源关系。

"Long-term follow-up"的长期观察发现，治疗后形成的胰岛含有丰富的Krt7⁺导管网络结构，这种特征在正常胰岛中极为罕见。20周随访显示治疗组胰岛面积（p=0.0025）和胰岛素⁺细胞比例（p=0.0008）均显著高于对照组。

"Real-time monitoring"部分通过Ins2CRE/mTmG转基因小鼠胰腺切片模型，首次实时观察到导管区域新生胰岛素⁺细胞的出现过程。腺病毒介导的谱系追踪进一步证实，原先表达dsRed的导管细胞经THR-123处理后转变为表达BFP的胰岛素分泌细胞，部分细胞已具备葡萄糖刺激的Ca²⁺响应能力。

"Dynamic scRNAseq"的单细胞转录组分析揭示了再生过程的分子机制：THR-123诱导产生具有混合导管-腺泡特征的H1和H2细胞群，后者高表达Klf6、Sox4/9等再生相关转录因子。RNA速率分析显示H2细胞群向内分泌细胞（Endoc）分化的明确轨迹，这些新生β细胞表达Npy、Mgst3等未成熟标记物。

这项研究的重要意义在于：首次证实小分子ALK3激动剂THR-123能安全有效地促进糖尿病模型中的β细胞原位再生；通过多组学方法揭示了BMP信号通路激活导管祖细胞向β细胞分化的分子路径；建立的胰腺切片实时观察系统为再生医学研究提供了强大工具。特别值得注意的是，该疗法在人类胰腺切片中同样有效，暗示其临床转化潜力。相比干细胞移植等复杂方法，这种药物诱导的内源性再生策略更具操作简便性和安全性优势，为糖尿病治疗开辟了新途径。