初级感觉运动皮层下行投射神经元调控小鼠神经病理性疼痛与运动功能的双重机制

本研究揭示了初级感觉运动皮层(SM1)中两群下行投射神经元(SM1PAG和SM1RVM)通过不同神经环路调控神经病理性疼痛和运动功能的新机制。研究人员通过病毒示踪、光遗传学和化学遗传学技术，发现SM1→PAG→LC/RVM和SM1→RVM→脊髓两条平行通路分别通过5-HT/NA和阿片肽系统发挥协同镇痛作用，同时这些神经元参与运动任务诱导的镇痛效应。该研究为理解皮层-脑干下行调控系统在感觉运动整合中的作用提供了新视角，对优化慢性疼痛治疗策略具有重要指导意义。

　　

慢性疼痛如同一个顽固的"警报系统"，即使组织损伤早已愈合，这个系统仍持续发出错误信号。传统研究多聚焦于脊髓水平的疼痛传递机制，而大脑皮层如何"自上而下"调控这一过程仍存在大量谜团。更令人困惑的是，作为运动控制中枢的感觉运动皮层(SM1)，其刺激竟能产生显著镇痛效果——这一现象虽在临床上用于治疗难治性疼痛，但背后的神经环路机制始终未能阐明。

复旦大学的研究团队在《Nature Communications》发表的研究破解了这一谜题。他们发现SM1中两群特殊的"双功能"神经元，既能调控运动协调，又能通过不同分子机制抑制疼痛。研究人员运用多学科技术组合：通过逆行病毒示踪精确定位SM1中投射至中脑导水管周围灰质(PAG)和延髓头端腹内侧区(RVM)的神经元亚群；采用化学遗传学(DREADD)和光遗传学技术进行功能操控；结合双光子钙成像在自由活动小鼠中记录神经元活动；并利用跨突触病毒追踪解析多级神经环路。

研究结果揭示：

Identification of PAG- and RVM- projecting neurons in the sensorimotor cortex
通过双重逆行病毒标记，发现SM1深层存在解剖位置分离的两群谷氨酸能神经元：主要分布在SM1尾侧的PAG投射神经元(SM1^PAG)和位于吻侧的RVM投射神经元(SM1^RVM)。电生理记录显示SM1^RVM神经元具有更高的内在兴奋性。

Distinct axon collateral-targeting and electrophysiological characteristics
病毒示踪显示两群神经元具有广泛但差异的轴突侧枝投射模式，均包含向脊髓的 collateral projections，但仅有约6-12%与直接皮质脊髓神经元重叠。

Activation of SM1PAG and SM1RVM neuronal subpopulations produces similar analgesic effects
在神经病理性疼痛(CCI)模型中，化学遗传学激活任一群神经元均可缓解机械性异常性疼痛和热痛觉过敏，且效应具有累加性。值得注意的是，激活非PAG/RVM投射的SM1神经元反而诱发疼痛样行为。

Activation of SM1-PAG and SM1-RVM pathways ameliorates neuropathic pain
光遗传学特异性激活SM1→PAG或SM1→RVM通路终端产生显著镇痛效果，而抑制突触后PAG^vGlut2或RVM^Penk神经元可阻断相应效应。

Postsynaptic PAGvGlut2 and RVMPenk neurons of SM1 contribute to anti-nociception
跨突触病毒追踪结合药理学实验证实：SM1^PAG通过激活PAG→LC-NA(去甲肾上腺素能)和PAG→RVM-5HT(5-羟色胺能)通路；而SM1^RVM则通过RVM中Penk⁺ GABA能神经元释放脑啡肽产生脊髓水平镇痛。

SM1PAG and SM1RVM neurons are involved in motor coordination
在体双光子成像显示两群神经元主要响应运动任务而非感觉刺激。抑制这些神经元会损害精细运动协调，但不影响基础感觉反应。

SM1PAG and SM1RVM neurons are required for motor-induced analgesia
运动任务可激活SM1^PAG/^RVM神经元并产生持续镇痛，该效应可被特异性抑制这些神经元所阻断。

这项研究首次系统阐明了SM1下行投射神经元通过双重神经环路协同调控疼痛与运动的机制。SM1^PAG→PAG→LC/RVM通路通过5-HT和NA系统发挥"广谱"镇痛，而SM1^RVM→RVM^Penk通路则提供"精准"的阿片肽能镇痛——这种冗余而互补的机制可能进化来确保生物在运动时抑制疼痛的生存优势。研究发现为理解"运动镇痛"的神经基础提供了新解释，并为开发靶向特定皮层-脑干环路的精准镇痛策略奠定了理论基础。特别值得注意的是，该研究揭示的SM1神经元功能异质性提示，未来皮层刺激治疗需要精确控制靶神经元群体以避免促痛效应。