mRNA-1345疫苗对老年人RSV感染的免疫保护相关性研究：中和抗体与预融合IgG的关键作用

本研究针对呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗保护性免疫标志物缺失的难题，通过mRNA-1345疫苗III期临床试验（NCT05127434），系统评估了RSV-A/B中和抗体(nAb)和预融合(preF)IgG作为风险相关因子(CoR)和保护相关性标志物(CoP)的效力。研究发现第29天nAb和preF IgG水平与下呼吸道疾病(RSV-LRTD-2+/3+)及急性呼吸道疾病(RSV-ARD)风险呈显著负相关（HR 0.41-0.45），证实其可作为预测疫苗效力的可靠生物标志物，为RSV疫苗研发提供了关键评价标准。

　　

呼吸道合胞病毒(RSV)作为全球婴幼儿和老年人呼吸道感染的主要病原体，长期以来缺乏有效的预防手段。尽管科学家们已认识到预融合构象的F蛋白(preF)是理想的疫苗靶点，但传统疫苗平台难以诱导持久保护性免疫。更关键的是，缺乏经临床验证的免疫保护相关性标志物(CoP)严重阻碍了疫苗的优化和审批流程——这正是Moderna公司开展mRNA-1345疫苗III期临床试验的核心科学命题。

这项发表在《Nature Communications》的研究由Chong Ma等61位研究者共同完成，通过全球多中心随机对照试验（36,557名≥60岁受试者），首次系统论证了mRNA疫苗诱导的RSV特异性中和抗体和preF IgG作为CoP的可靠性。研究采用创新的因果推断方法，证实第29天抗体水平可解释83.7%的疫苗效力(VE)，为RSV疫苗的免疫桥接策略奠定了理论基础。

研究团队运用三项关键技术：1) 国际标准化的RSV-A/B中和抗体检测（WHO标准品校准）；2) Luminex?多重技术定量preF/postF IgG结合抗体；3) 基于病例队列设计的加权Cox回归模型（IPS-weight调整），分析来自22个国家8.6个月随访的免疫学数据。特别值得注意的是，研究创新性地将自然感染人群作为"对照组"，通过介导分析量化抗体对VE的贡献度。

免疫原性亚组与终点定义
通过分层随机抽样建立包含1,816人的免疫原性亚组，以RT-PCR确诊的RSV-LRTD-2+/3+和ARD作为主要终点。独创性地要求终点事件发生在抗体检测后7天以上，避免自然感染对标志物水平的干扰。

抗体水平与临床保护关联
数据显示，疫苗组第29天RSV-A nAb几何平均滴度(GMT)达19,429 IU/mL，较安慰剂组高10.8倍。突破性感染者的抗体水平显著低于未感染者（GMT比值0.7），且每增加10倍抗体水平可使LRTD-2+风险降低56%（HR=0.44）。预融合IgG展现出与nAb高度一致的保护相关性（Spearman r=0.88），而后融合(postF)IgG则表现较差，印证了preF构象对疫苗设计的关键价值。

亚型特异性保护分析
尽管疫苗基于RSV-A2株设计，但RSV-A nAb对B亚型感染同样显示保护作用（HR=0.51）。这种交叉保护性进一步强化了preF IgG作为通用CoP的可行性，为应对RSV抗原漂变提供了重要启示。

基线抗体与效价增长的悖论
研究发现基线抗体虽与风险负相关，但不能预测VE；而抗体效价增长则与风险正相关——这源于效价增长与基线水平的负相关性（r=-0.8），提示绝对抗体水平而非增长幅度才是保护力的决定性因素。

这项研究通过严谨的因果推断框架，首次证实mRNA-1345诱导的RSV-A nAb和preF IgG可作为确证性CoP。其创新价值体现在三方面：1) 建立了适用于mRNA疫苗平台的免疫评价标准；2) 揭示了preF抗体的亚型交叉保护机制；3) 开发了整合自然感染数据的介导分析方法。这些发现不仅加速了RSV疫苗的审批进程，更为其他呼吸道病毒疫苗的免疫桥接研究提供了范式参考。正如作者在讨论中指出，该方法学框架可扩展应用于评估"非机制性CoP"，这对缺乏明确保护性抗体的复杂病原体疫苗研发具有重要指导意义。