通过增强OXPHOS促进Acta2R179C/+平滑肌细胞分化可预防小鼠烟雾病样脑血管病变

本研究针对ACTA2基因Arg179变异导致的儿童烟雾病(MMD)样脑血管闭塞病变，发现Acta2R179C/+平滑肌细胞(SMCs)存在分化障碍和糖酵解代谢异常。通过烟酰胺核苷酸(NR)增强氧化磷酸化(OXPHOS)可驱动SMCs分化并减少迁移，在颈动脉损伤模型中显著预防闭塞性病变和神经元损伤，为ACTA2相关脑血管疾病提供了首个代谢干预策略。

　　

烟雾病(MMD)作为一种以颈内动脉远端进行性狭窄为特征的脑血管疾病，是儿童卒中的重要诱因。尤其当ACTA2基因发生Arg179变异时，患者会出现典型的MMD样病变，但具体机制不明且缺乏有效防治手段。美国德克萨斯大学健康科学中心的研究团队在《Nature Communications》发表的研究揭示，Acta2^R179C/+平滑肌细胞存在独特的代谢异常和分化缺陷，而通过代谢干预可显著改善疾病表型。

研究采用单细胞RNA测序、Seahorse能量代谢分析、显微CT血管成像等关键技术，结合颈动脉结扎(LCAL)动物模型和神经元功能评估。发现突变型SMCs呈现线粒体功能缺陷（如复合体I/IV活性降低）和糖酵解亢进，这种"干细胞样"代谢状态与其迁移增强、分化受阻密切相关。通过烟酰胺核苷酸(NR)提升NAD⁺水平后，不仅纠正了代谢失衡（OCR提升40%，乳酸下降35%），更使SMC收缩蛋白表达恢复至野生型80%水平。

Acta2^R179C/+SMCs表现干细胞样特性包括OXPHOS降低
免疫印迹显示突变细胞中SM-MHC、α-SMA等收缩蛋白减少50%（图1A）。Seahorse分析证实其基础耗氧率(OCR)降低30%，糖酵解(ECAR)增加2倍（图1E,F）。单细胞测序发现8个mtDNA编码的电子传递链亚基表达异常（图1J）。

增强OXPHOS驱动Acta2^R179C/+SMCs分化与静息
NR处理使突变细胞ATP关联OCR提升2.5倍（图2A），同时乳酸生成减少40%（图2B）。代谢流分析显示13C-葡萄糖向TCA循环的流量降低（图2J）。这种代谢转换伴随Myh11等收缩基因表达恢复（图2D）。

NR预防血管损伤诱导的MMD样病变
颈动脉结扎后，22%突变小鼠死于缺血性卒中（图4B），存活者出现海马区神经元丢失50%（图6C）。显微CT显示大脑中动脉(MCA)直径缩小25%（图7C），而NR处理组完全预防了死亡和血管闭塞（图5B）。

这项研究首次阐明ACTA2相关MMD的代谢发病机制，证实通过NR调控SMCs能量代谢可逆转病理过程。特别值得注意的是，NR在改善血管病变的同时还保护了神经元功能，这为开发非手术干预策略提供了全新靶点。研究还提示，其他表现为SMC分化异常的血管病变可能也存在类似代谢缺陷，为拓展治疗适应症带来启示。