多西环素暴露前预防(doxyPrEP)对男男性行为者(MSM)HIV暴露前预防(PrEP)使用者直肠微生物组的影响研究

本研究针对多西环素暴露前预防(doxyPrEP)对男男性行为者(MSM)直肠微生物组的影响展开探索。研究人员通过48周随机对照试验，采用16S rRNA测序技术分析41例HIV PrEP使用者的微生物组变化，发现每日100mg多西环素使用仅引起门水平α多样性轻微下降(<10%)，而菌群组成和β多样性无显著改变。该研究为doxyPrEP的安全性提供了重要微生物组学证据，对指导性传播感染(STI)预防策略具有重要临床意义。

　　

性传播感染(STI)的防控正面临严峻挑战，特别是男男性行为者(MSM)和跨性别女性群体中，梅毒、衣原体和淋病等细菌性STI发病率持续攀升。虽然多西环素暴露后预防(doxyPEP)已被证实能降低70%的STI发生率，但每日给药的多西环素暴露前预防(doxyPrEP)对肠道微生物组的长期影响仍属未知。这一知识空白直接关系到这种创新预防策略的安全性和可接受性，因为肠道微生物组不仅参与免疫调节和营养代谢，其紊乱还与多种疾病密切相关。

加拿大不列颠哥伦比亚大学等机构的研究人员开展了这项开创性研究，结果发表在《Nature Communications》。通过48周随机对照试验，采用16S rRNA测序技术对41例接受替诺福韦/恩曲他滨(TDF/FTC)HIV PrEP的MSM进行直肠微生物组分析，比较立即给药组(0-48周)和延迟给药组(24-48周)的微生物组变化。研究发现每日100mg多西环素使用仅引起门水平α多样性轻微下降(<10%)，而菌群组成和β多样性无显著改变，为doxyPrEP的微生物组安全性提供了重要证据。

研究主要采用三项关键技术：1)开放标签随机对照试验设计，将受试者分为立即和延迟doxyPrEP两组；2)16S rRNA基因测序分析基线、24周和48周的直肠拭子样本；3)多方法学验证的差异丰度分析，包括Wilcoxon符号秩检验、ANCOM-II和ALDEx2。样本来自DuDHS临床试验队列，包含41例完成全部随访的HIV阴性MSM。

Rectal microbiome composition and diversity of DuDHS study participants
通过16S rRNA测序鉴定出311个分类单元，优势菌群包括Finegoldia(平均11.8%)、Prevotella(9.5%)和Corynebacterium(7.8%)。基线时两组α和β多样性无显著差异，个体间差异(68.8%)远大于组间差异(<4%)。性行为频率与9种低丰度菌(如Phascolarctobacterium)呈正相关。

Rectal microbiome changes with daily doxycycline
在属和科水平上，两组α多样性均无显著变化。立即组在门、纲和目水平出现轻微α多样性下降(7.9%-9.9%)。β多样性分析显示所有时间点组间差异<2%，菌群组成保持稳定。差异丰度分析未发现通过FDR校正的显著变化，仅Campylobacter在立即组呈现非持续性下降。

Discussion
这项研究首次系统评估了doxyPrEP对直肠微生物组的长期影响，填补了该领域的重要知识空白。与短期doxyPEP研究结果一致，每日100mg多西环素使用12个月仅引起微生物组轻微改变，远低于其他抗生素(如氟喹诺酮类)的扰动程度。这一发现支持doxyPrEP具有良好的微生物组安全性，但其对菌群功能(如代谢和免疫调节)和抗生素耐药基因的影响仍需进一步研究。特别值得注意的是，研究采用的3000mg/月剂量高于doxyPEP(约800mg/月)，但微生物组仍保持稳定，这为更高暴露量的预防策略提供了安全依据。

该研究的临床意义在于：1)为doxyPrEP的推广提供了关键安全性数据；2)证实长期四环素类抗生素预防不会显著破坏黏膜菌群平衡；3)为比较不同给药方案(doxyPEP vs doxyPrEP)的微生物组影响建立了方法学框架。未来研究应扩大样本量，纳入更多黏膜部位采样，并结合宏基因组学评估功能变化和耐药基因传播风险。这些发现与加拿大正在进行的多中心非劣效性临床试验(NCT04762134)形成互补，共同推动基于证据的STI预防策略优化。