USP46通过稳定CIRBP增强BeWo滋养层细胞铁死亡敏感性：子痫前期发病机制的新视角

为解决子痫前期（Preeclampsia）的发病机制难题，研究人员聚焦铁死亡（Ferroptosis）与泛素特异性蛋白酶（USPs）的调控关系，发现USP46通过抑制冷诱导RNA结合蛋白（CIRBP）的泛素化降解，显著增强BeWo滋养层细胞对erastin诱导的铁死亡敏感性。该研究揭示了USP46-CIRBP通路在子痫前期中的关键作用，为疾病治疗提供了新靶点。

　　

子痫前期是一种以高血压和蛋白尿为特征的妊娠并发症，其发生与胎盘血管发育异常密切相关。铁死亡（Ferroptosis）作为一种铁依赖性的程序性细胞死亡方式，涉及细胞内铁离子和脂质活性氧（ROS）的异常积累。尽管已有研究表明部分泛素特异性蛋白酶（USPs）能够抑制铁死亡，但其他USP家族成员是否参与调控铁死亡及子痫前期发展尚不明确。

本研究首次鉴定出USP46是BeWo滋养层细胞（研究子痫前期的体外模型）中erastin诱导铁死亡的关键调控因子。过表达USP46显著促进BeWo细胞的铁死亡进程，而敲低USP46则使细胞对erastin产生抵抗性。进一步研究发现，这种抵抗性可通过外源补充冷诱导RNA结合蛋白（CIRBP）逆转。免疫共沉淀实验证实，USP46通过与CIRBP直接相互作用，抑制其泛素化降解从而稳定蛋白表达。

研究亮点：

1. 揭示USP46通过稳定CIRBP增强铁死亡敏感性的新机制
2. 首次建立USP46-CIRBP轴与子痫前期发病的关联
3. 为开发靶向USP46/CIRBP通路的子痫前期治疗策略提供理论依据

该研究不仅拓展了对USP家族功能多样性的认知，更为探索子痫前期的分子病因学开辟了新视角。