TDP-43功能缺失通过下调NEAT1加剧肌萎缩侧索硬化症运动神经元退变的机制研究

本研究针对肌萎缩侧索硬化症（ALS）中TDP-43核丢失与NEAT1表达的关系展开，发现TDP-43通过RNA识别基序1（RRM1）转录调控NEAT1，而NEAT1缺失会通过下调HSP70等蛋白折叠相关基因，加速hSOD1G93A小鼠模型中的SOD1异常聚集和神经元凋亡。该研究揭示了TDP-43-NEAT1轴在ALS神经保护中的关键作用，为靶向干预提供了新思路。

　　

在神经退行性疾病研究领域，肌萎缩侧索硬化症（ALS）的发病机制始终笼罩着迷雾。其中，TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）的异常行为尤为引人注目——这个本该驻守细胞核的蛋白质，却在ALS患者的运动神经元中神秘"消失"，转而形成病态的胞质聚集物。这种"核消失-胞质聚集"现象究竟是疾病的因还是果？更令人困惑的是，近年研究发现一种名为NEAT1的长链非编码RNA在ALS早期病理中异常活跃，但其调控机制和功能意义却鲜为人知。

名古屋大学研究生院医学系研究科的研究团队在《Brain Communications》发表的研究，首次揭示了TDP-43与NEAT1之间的分子对话如何影响ALS进程。通过分析患者尸检脊髓样本，研究人员观察到NEAT1表达与TDP-43核定位存在惊人关联：保留核TDP-43的运动神经元中NEAT1显著上调，而核TDP-43缺失的神经元则出现NEAT1锐减。这一现象在细胞和小鼠模型中得到验证——无论是Neuro2a细胞、原代皮层神经元还是运动神经元特异性TDP-43敲除（TDP-43-cKO）小鼠，TDP-43缺失均导致Neat1表达下降。

研究采用RNA荧光原位杂交（FISH）、染色质免疫沉淀（ChIP）、报告基因检测等技术，证实TDP-43通过其RNA识别基序1（RRM1）直接结合Neat1启动子区域，正向调控其转录。为探究NEAT1缺失的病理后果，研究者构建了Neat1敲除的hSOD1^G93A转基因小鼠模型。这些小鼠表现出加速的疾病进程：比野生型同窝小鼠提前3.5周出现运动功能障碍，伴随更早的神经肌肉接头（NMJ）去支配和运动神经元丢失。转录组分析显示，Neat1缺失导致Hspa1a等蛋白折叠相关基因下调，伴随错误折叠SOD1蛋白聚集增加和caspase-3介导的凋亡增强。

研究结果部分：

1. NEAT1表达与TDP-43病理的关系：通过患者脊髓样本的FISH和免疫荧光双标，证实NEAT1在保留核TDP-43的ALS运动神经元中上调，而在核TDP-43缺失的神经元中下调。
2. TDP-43调控NEAT1的机制：TDP-43通过RRM1结构域直接结合Neat1启动子，siRNA介导的TDP-43敲低或TDP-43-cKO小鼠均导致Neat1表达下降。
3. NEAT1缺失的病理影响：Neat1敲除加剧hSOD1^G93A小鼠运动功能障碍，伴随HSP70家族表达减少、SOD1异常聚集增加和运动神经元凋亡加速。

这项研究首次阐明TDP-43通过转录调控NEAT1表达，而NEAT1缺失会削弱细胞应对蛋白错误折叠压力的能力，形成"TDP-43丢失→NEAT1减少→分子伴侣网络破坏→蛋白聚集加剧"的恶性循环。这不仅为理解ALS中TDP-43功能丧失的致病机制提供了新视角，更提示增强NEAT1表达或恢复蛋白稳态可能成为干预ALS的新策略。值得注意的是，NEAT1在疾病早期应激状态下的代偿性上调，暗示神经系统存在试图通过激活NEAT1-HSP70轴抵抗病理损伤的自我保护机制，这为开发基于内源性保护通路的治疗提供了理论依据。