干扰素γ诱导的Gbp4与Irgb6在实验性脑疟疾嗅球病理中的作用机制研究

这篇研究揭示了干扰素γ(IFN-γ)诱导的GTP酶Gbp4和Irgb6通过调控抗原呈递内皮细胞(ECs)的MHC-II表达，驱动CD4+/CD8+ T细胞异常浸润，加剧实验性脑疟疾(ECM)嗅球(OB)病理进程。双敲除(Irgb6?/?Gbp4?/?)小鼠虽出现T细胞增多，但功能受损且抗原呈递缺陷，显著改善生存率，为脑疟免疫病理提供新靶点。

　　

转录组分析揭示嗅球早期干扰素诱导的GTP酶上调
通过RNA测序对Plasmodium berghei ANKA(PbA)感染小鼠嗅球(OB)的动态分析发现，感染第3天即有14个基因显著上调，其中Gbp4和Irgb6作为干扰素γ(IFN-γ)依赖性GTP酶表现最突出。这些基因与"II型干扰素响应"通路高度相关，在感染第6天时，OB中差异表达基因达9,136个，涉及炎症反应与神经功能抑制的基因显著富集。值得注意的是，Gbp4在OB的表达量显著高于大脑皮层和脑干区域。

Gbp4与Irgb6的细胞来源与调控机制
通过受体敲除实验证实，Gbp4和Irgb6的诱导严格依赖IFN-γ信号而非I型干扰素。流式分选显示，感染后这两种GTP酶在嗅球浸润的单核细胞、小胶质细胞、T细胞和内皮细胞中均有表达。特别重要的是，内皮细胞作为血脑屏障(BBB)的主要组成，其Gbp4/Irgb6的高表达提示它们可能参与BBB功能调控。

基因敲除模型的表型解析
构建Gbp4^?/?、Irgb6^?/?及双敲除小鼠进行功能研究。Irgb6单敲除可降低外周寄生虫血症并延长生存期，而Gbp4单敲除无显著表型。但双敲除小鼠出现30%生存率提升，伴随血清IFN-γ、IFN-α和MCP-1水平升高。尽管BBB通透性（Evans Blue检测）与野生型相当，双敲除小鼠的嗅觉功能（埋食实验）显著改善，提示GTP酶可能通过非BBB途径影响神经功能。

免疫细胞动态与抗原呈递异常
流式分析揭示双敲除小鼠嗅球中CD4⁺和CD8⁺ T细胞数量反常增加，但其IFN-γ分泌能力显著降低。内皮细胞MHC-II表达下降而MHC-I不变，同时寄生虫在OB的蓄积量增加。体外抗原呈递实验证实，双敲除小鼠内皮细胞对PbA抗原SQLLNAKYL的交叉呈递能力减弱，骨髓来源树突状细胞(BMDC)对OVA抗原的处理也出现缺陷，表明Gbp4/Irgb6可能参与抗原加工提呈的早期环节。

机制模型与临床意义
研究提出Gbp4/Irgb6通过"双刃剑"机制参与ECM病理：一方面作为IFN-γ效应分子促进内皮细胞抗原提呈，招募功能性T细胞清除寄生虫；另一方面过度激活导致免疫病理。该发现为理解脑疟中嗅球特异性损伤提供了新视角，提示干扰素诱导的GTP酶可能成为平衡抗疟免疫与神经保护的治疗靶点。值得注意的是，人类疟疾患者血液转录组中同样检测到嗅觉受体基因异常，暗示物种间可能存在保守的神经-免疫互作机制。