挖掘CRBN靶标空间：分子胶诱导的新底物识别规则重塑

来自Petzold等研究人员的突破性研究，通过计算蛋白质组学挖掘CRL4CRBN泛素连接酶的靶标空间，首次发现1600余种含β-发夹/螺旋G-loop模体的人类蛋白可被分子胶降解剂（MGDs）靶向，并揭示VAV1通过表面模拟机制非经典结合CRBN。该研究拓展了"不可成药"靶点的降解策略，为下一代分子胶开发奠定基础。

　　

这项开创性研究如同在蛋白质宇宙中绘制星图，科学家们运用计算匹配算法（computational matchmaking algorithms）对整个人类蛋白质组进行扫描，发现CRBN（cereblon）这颗"引力中心"能捕获的"行星"远超想象。研究团队以β-发夹G-loop降解模体为探针，在蛋白质结构数据库（PDB）和AlphaFold2模型中捕捞到1633个潜在靶标，这些蛋白分布在250多种结构域中，其中螺旋状G-loop模体的发现打破了传统认知。

更令人惊叹的是，被称为"不可成药"的VAV1蛋白通过分子表面变装秀（molecular surface mimicry），以其SH3c结构域伪装成经典底物GSPT1的模样，成功与CRBN"握手"。冷冻电镜结构显示，这种非典型结合不依赖G-loop构象，而是通过关键氢键网络实现"以假乱真"。

该研究如同打开潘多拉魔盒，展现出CRBN令人咋舌的可塑性——既能识别预设的G-loop结构模体，又能接纳"投机取巧"的表面模仿者。这些发现为攻克自身免疫疾病和癌症中的顽固靶点提供了新蓝图，下一代分子胶降解剂（MGDs）或将重新定义靶向治疗的疆界。