新型高选择性瞬时受体电位香草酸4（TRPV4）激动剂的发现与功能研究

【编辑推荐】来自国内的研究团队通过结构修饰GSK101，合成9种TRPV4靶向化合物，发现其中6种能特异性激活TRPV4并解耦机械痛觉与急性瘙痒反应，其中LM0038成为替代GSK101的优选工具药，为感觉神经研究提供新策略。

　　

这项突破性研究聚焦瞬时受体电位香草酸4通道（Transient Receptor Potential Vanilloid 4, TRPV4）的精准调控难题。传统工具药GSK1016790A（GSK101）虽能有效激活TRPV4，却会同时触发机械性异常疼痛（mechanical allodynia）和急性瘙痒（acute itch）的混杂信号，严重制约感觉机制研究的准确性。

研究团队运用药物化学手段对GSK101进行结构优化，通过异源表达体系的活细胞钙成像（Ca²⁺ imaging）筛选出9种新型类似物。结合分子对接（molecular docking）预测结合模式，以及药理学-遗传学联用的行为学验证，最终获得6个具有TRPV4靶向特异性的小分子激动剂。这些化合物不仅保留TRPV4介导的机械痛觉传导功能，更显著削弱了瘙痒反应。

其中明星分子LM0038展现出超越GSK101的生物活性，成为研究TRPV4感觉功能分化的理想工具。该发现不仅为痛痒感觉分离研究提供分子探针，更揭示了TRPV4通道在感觉传导中的精细调控机制，为开发靶向感觉障碍的精准干预策略奠定基础。