综述：男性不育症与新一代测序技术的关联——明确诊断的新路径

这篇综述系统探讨了男性不育症的遗传学基础及新一代测序技术（NGS）在诊断中的应用。文章指出约15%的男性不育病例与染色体异常（如克氏综合征XXY、Y染色体微缺失YCMDs）或单基因突变相关，但仍有60-70%病例病因未明。NGS技术（包括全外显子测序WES和全基因组测序WGS）通过加速新候选基因（如PLK4、TEX11）的发现，推动不孕症诊断面板的优化，为破解特发性不育提供新方向。

　　

摘要

世界卫生组织（WHO）将不孕症定义为夫妻未避孕性生活一年未孕，全球约5000万对夫妇受累，男性因素占比近半。男性不育是异质性强、多因素疾病，遗传缺陷约占4%，但60-70%病例病因未明。目前已知2000余基因参与生殖细胞发育，仅100余个被明确关联男性不育。尽管核型分析、Y染色体筛查仍是主流诊断手段，新一代测序技术（NGS）正成为破解遗传谜题的关键工具。

引言

男性因素导致的不孕占50%，其中95%源于精子数量或质量异常。严重病例中15%存在染色体畸变，如克氏综合征（47,XXY）或YCMDs。无精症患者遗传异常风险最高（25%），随精子产量增加而降低。辅助生殖技术（ART）的普及使得明确遗传病因更为迫切。

精液分析

作为男性生育力评估金标准，精液分析可识别无精症、少精症、弱精症及畸形精子症（OAT综合征）。约50%特发性病例可能与遗传相关，如DNA修复基因XRCC1多态性与环境污染的交互作用。

不育相关基因鉴定

先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（CHH）是下丘脑-垂体-性腺轴异常疾病，发病率1/8000，表现为青春期延迟、小睾丸（<5 ml）。近年通过NGS发现PLK4、MEI1等基因与非梗阻性无精症（NOA）相关。

精子质量缺陷

精子形态/运动异常多与遗传相关：

• 鞭毛多发畸形（MMAF）与DNAH1突变相关
• 圆头精子症（globozoospermia）由SPATA16缺陷引起
• 大精子症（macrozoospermia）与AURKC突变相关

环境与心理因素

空气污染物（如PM_2.5）通过氧化应激损伤精子DNA，而心理压力会降低精液参数。具有DNA修复基因（XPD6、CYP1A1）多态性个体更易受影响。

未来展望

NGS技术正推动男性不育基因诊断革命。全基因组关联研究（GWAS）结合多组学分析，将揭示更多如FANCA、ADAD2等候选基因。优化诊断面板有望将特发性病例比例从40%降至更低，为个体化治疗提供分子基础。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献支持内容）