双重GIP/GLP-1受体激动剂Tirzepatide通过下调CD36与OBP2A表达改善代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）的分子机制研究

本研究针对代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）的脂质代谢紊乱难题，首次揭示双重GIP/GLP-1受体激动剂Tirzepatide通过特异性下调脂肪酸转运蛋白CD36和气味结合蛋白OBP2A的表达，显著减轻肝脏脂质沉积，同时上调脂肪组织ATGL促进脂解。该发现为MASLD的靶向治疗提供了新策略，凸显Tirzepatide作为多器官代谢调节剂的临床潜力。

　　

在全球肥胖和2型糖尿病流行的背景下，代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）已成为最常见的慢性肝病，其特征是肝脏中过度的脂质堆积。尽管生活方式干预是基础治疗手段，但患者依从性差且效果有限，亟需开发靶向药物。目前针对MASLD的药物治疗选择仍然匮乏，特别是能够同时改善肝脏脂质代谢和全身代谢紊乱的药物。

重庆医科大学附属第二医院的研究团队在《Genes》发表了一项突破性研究，揭示了新型降糖药物Tirzepatide对MASLD的治疗潜力及其独特机制。这项研究采用高脂饮食（HFD）和高脂高果糖高胆固醇（HFFC）饮食诱导的小鼠MASLD模型，通过转录组测序、qPCR、Western blot等技术，系统评估了Tirzepatide对肝脏和脂肪组织代谢通路的影响。

Tirzepatide减轻MASLD小鼠肝脏脂质积累
研究显示，Tirzepatide治疗显著降低了HFD和HFFC喂养小鼠的体重和肝脏重量。组织学分析证实，该药物能明显减少肝细胞空泡化和脂滴沉积，Oil Red O染色显示肝脏中性脂质含量显著降低。体外实验进一步证明，Tirzepatide可抑制棕榈酸诱导的HepG2细胞脂质堆积。

Tirzepatide降低肝脏甘油三酯、胆固醇和血糖水平
除了改善肝脏脂肪变性，Tirzepatide还表现出显著的降血糖效果。值得注意的是，该药物能选择性降低肝脏甘油三酯和总胆固醇含量，而不引起药物性肝损伤（ALT/AST水平未显著升高）。

线粒体氧化磷酸化通路下调
转录组分析发现，Tirzepatide处理后线粒体氧化磷酸化相关基因表达下调，特别是细胞色素c（Cycs）和线粒体融合蛋白OPA1的表达降低，提示药物可能通过调节能量代谢减轻肝脏代谢压力。

Tirzepatide通过下调CD36和OBP2A减少肝脏脂质摄取
机制研究发现，Tirzepatide显著抑制了脂肪酸转运蛋白CD36和气味结合蛋白OBP2A在肝脏中的表达。基因操作实验证实，敲低CD36或OBP2A可模拟Tirzepatide的降脂效果，而过表达这两个蛋白则抵消药物的保护作用。

对脂肪组织代谢的独特调节
在脂肪组织中，Tirzepatide不仅降低CD36和OBP2A表达，还显著上调脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）的表达，促进脂肪分解。这种"双管齐下"的作用模式——既减少脂肪组织脂质储存又抑制肝脏脂质摄取，可能是其显著疗效的关键。

这项研究首次阐明Tirzepatide通过组织特异性调节CD36/OBP2A-ATGL轴改善MASLD的分子机制。不同于传统降脂药物，Tirzepatide展现出多器官协同作用：在肝脏主要抑制脂质摄取，在脂肪组织则促进脂解，而在肌肉组织不影响CD36表达，这种精准的代谢调控特性使其成为极具前景的MASLD治疗候选药物。研究结果为开发靶向脂质摄取通路的新疗法提供了理论依据，也为理解GIP/GLP-1双重激动剂的系统代谢效应提供了新视角。

值得注意的是，Tirzepatide对线粒体氧化磷酸化的调节作用提示其可能通过减轻氧化应激延缓疾病进展，这为未来研究MASLD向代谢性脂肪性肝炎（MASH）发展的干预策略指明了方向。随着全球MASLD患者数量持续攀升，这项研究为临床治疗提供了重要的转化医学依据。