房颤患者中FXI抑制剂与FX抑制剂安全性比较的系统评价与Meta分析：降低出血风险的新希望

本研究针对房颤(AF)患者抗凝治疗中出血风险高的临床难题，系统评价了新型凝血因子XI(FXI)抑制剂与传统直接口服抗凝药(DOAC)的安全性差异。通过纳入3项随机对照试验的Meta分析发现，FXI抑制剂显著降低ISTH大出血(OR 0.30)和临床相关非大出血(CRNMB)(OR 0.44)风险，但可能增加缺血性卒中(IS)(OR 3.37)风险。该研究为开发出血风险更低的抗凝策略提供了重要循证依据。

　　

心房颤动(AF)是临床最常见的心律失常，其导致的卒中风险比正常人高5倍。虽然直接口服抗凝药(DOAC)如阿哌沙班(apixaban)和利伐沙班(rivaroxaban)已成为标准治疗，但每年仍有2-5%的患者发生大出血，这让许多高危患者望而却步。是否存在一种既能有效预防血栓、又不会显著增加出血风险的"理想抗凝药"？这个临床难题的突破口可能藏在一种罕见的遗传病——血友病C中。这类患者因凝血因子XI(FXI)先天缺乏，表现出轻微出血倾向却罕见血栓事件，这种独特的"止血-血栓分离"现象激发了科学家开发FXI抑制剂的灵感。

来自剑桥大学、帝国理工学院等机构的Rafaella I.L.Markides、Sogol Koolaji等学者在《Journal of Thrombosis and Thrombolysis》发表了一项开创性研究。他们通过系统评价和Meta分析方法，首次全面评估了FXI抑制剂相比DOAC在房颤患者中的安全性和有效性。研究团队检索了截至2025年3月的PubMed和Cochrane数据库，最终纳入3项随机对照试验：评估口服FXIa抑制剂asundexian的PACIFIC-AF(Ⅱ期)和OCEANIC-AF(Ⅲ期)试验，以及评估皮下单抗abelacimab的AZALEA-TIMI 71(Ⅱ期)试验。采用Cochrane偏倚风险评估工具确保研究质量，主要终点为国际血栓与止血学会(ISTH)定义的大出血或临床相关非大出血(CRNMB)复合事件。

主要安全性结果显示，FXI抑制剂组的大出血或CRNMB复合事件风险显著降低61%(OR 0.39，95%CI 0.30-0.50)，其中大出血风险降低70%(OR 0.30)，CRNMB风险降低56%(OR 0.44)。亚组分析表明这种保护作用在不同性别、临床危险因素和抗血小板治疗人群中保持一致。颅内出血(ICH)发生率虽数值上更低(OR 0.41)，但未达统计学意义。

探索性疗效分析却揭示了一个潜在隐患：FXI抑制剂组的缺血性卒中风险是DOAC组的3.37倍(95%CI 2.18-5.19)，但全因死亡率反而降低18%(OR 0.82)。值得注意的是，OCEANIC-AF试验因asundexian预防卒中的疗效不足而提前终止，可能影响了整体结果。进一步分析发现，不同FXI抑制剂的药理学特性差异显著——asundexian对FXIa的抑制常数(Ki)为1.0 nM，远高于apixaban对FXa的Ki(0.08 nM)，这提示剂量选择可能至关重要。

这项研究具有深远的临床意义。首先，它证实了FXI抑制剂在降低出血风险方面的卓越表现，为出血高危患者提供了新选择。其次，发现的缺血性卒中风险增加警示我们需要优化给药方案，目前正在进行的LIBREXIA-AF试验采用更高剂量(100mg bid)的milvexian，可能解决这一问题。最后，FXI抑制剂展现出的"止血-血栓分离"特性，不仅适用于房颤，还可能拓展至静脉血栓栓塞、急性冠脉综合征等其他抗凝领域。

讨论部分特别指出，FXI抑制剂的作用机制可能解释了其独特表现。在生理性止血中，组织因子(TF)启动的外源性凝血途径足以形成止血栓；而在病理性血栓形成时，FXI通过正反馈循环放大凝血信号，导致血栓扩展。因此抑制FXI可能选择性阻断血栓形成而不影响止血。但房颤患者的血栓可能更依赖TF途径，这或许是FXI抑制剂预防卒中效果欠佳的原因。

该研究的局限性包括纳入试验数量较少、随访时间差异大，且两项Ⅱ期试验未对缺血终点进行效能计算。未来需要更多Ⅲ期试验数据来确定FXI抑制剂的最佳适用人群——可能是出血风险高于血栓风险的患者，或对DOAC不耐受的特殊人群。随着LIBREXIA-AF和LILAC-TIMI 76等关键试验结果的公布，FXI抑制剂有望重塑抗凝治疗格局，实现"精准抗凝"的终极目标。