Sigma-1受体激动剂氟伏沙明通过抑制心肌纤维化和炎症反应改善大鼠心肌缺血再灌注损伤的机制研究

本研究针对心肌缺血再灌注损伤后心室重构的临床难题，通过激活Sigma-1受体（Sig-1R）探索新型心脏保护策略。日本金泽大学团队采用99mTc-MIBI SPECT和三重示踪剂放射自显影技术，证实氟伏沙明治疗可显著提高左室射血分数（LVEF），减少非挽救心肌面积（0.15±0.19 vs. 0.42±0.32），并降低巨噬细胞浸润（0.08±0.05 vs. 0.16±0.08）。该研究为缺血性心脏病治疗提供了新的分子靶点。

　　

心肌梗死后的心室重构是导致心力衰竭的主要病理过程，尽管再灌注治疗能挽救缺血心肌，但约30%患者仍会发展为心力衰竭。Sigma-1受体（Sig-1R）作为内质网-线粒体接触位点（MAM）的关键调控蛋白，虽在神经系统疾病中研究较多，但其在心肌缺血中的保护机制尚不明确。日本金泽大学Xue Zhang团队通过创新性结合分子影像学与组织病理学方法，揭示了Sig-1R激动剂氟伏沙明在心肌挽救中的时空效应。

研究采用Wistar大鼠左冠状动脉结扎模型，通过ECG门控^99mTc-MIBI SPECT动态监测心室功能，结合¹²⁵I-OI5V示踪剂定位Sig-1R表达区域。关键实验技术包括：1）缺血20分钟/再灌注模型建立；2）连续28天心室功能SPECT评估；3）三重示踪剂（^99mTc-MIBI/²⁰¹Tl/¹²⁵I-OI5V）放射自显影；4）CD68免疫荧光染色定量巨噬细胞浸润。

【Functions of LV by Gated ^99mTc-MIBI SPECT/CT】
氟伏沙明组治疗14天后LVEF提升6±7%（p=0.03），且停药后效果持续至28天（8±5%，p<0.01）。对照组则呈现持续性心室扩张，EDV从311±6.1μL增至483±35.0μL。

【Analysis of the Triple-Tracer Autoradiography】

¹²⁵I-OI5V摄取与挽救心肌面积呈强相关（r=0.89），提示Sig-1R表达区域与组织修复密切相关。

【Histopathological Analysis】
Masson染色显示氟伏沙明组纤维化面积减少55%（0.06±0.05 vs. 0.11±0.08），CD68⁺巨噬细胞浸润降低50%，证实其抗炎作用。

该研究首次证实：1）Sig-1R激活可打破"缺血-炎症-纤维化"恶性循环；2）¹²⁵I-OI5V示踪技术能动态监测Sig-1R治疗响应；3）短期（2周）干预即可产生持续心脏保护效应。这些发现为临床转化提供重要依据：氟伏沙明作为已上市抗抑郁药，其心脏保护作用的再定位将大幅缩短新药研发周期。未来研究需明确Sig-1R调控巨噬细胞极化的具体通路，以及其在人类缺血性心肌病中的剂量效应关系。