Retatrutide通过cAMP系统增强离体人心房肌收缩力：多受体协同作用的机制研究

本研究探讨了新型三重受体激动剂Retatrutide（LY3437943）对离体人心房肌（HAP）收缩功能的影响。研究人员通过电刺激实验发现，Retatrutide通过激活GLP-1R、GCGR和GIPR受体，显著提升HAP收缩力（FOC），且该效应在磷酸二酯酶III抑制剂cilostamide存在下进一步增强。研究揭示了cAMP-PKA信号通路的关键作用，为糖尿病/肥胖药物心脏效应提供了新证据，具有重要临床意义。

　　

在糖尿病和肥胖治疗领域，Retatrutide（LY3437943）作为同时靶向胰高血糖素受体（GCGR）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）和胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）的三重激动剂备受关注。尽管其代谢调节作用已被证实，但该药物对心脏的直接效应仍存在争议——临床观察显示其可升高心率和降低血压，但这是源于直接心脏作用还是全身代谢改变的继发效应？来自德国马丁路德大学的研究团队在《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》发表的研究，首次系统揭示了Retatrutide对人心房肌收缩功能的直接影响及其分子机制。

研究团队采用冠状动脉疾病患者手术中获取的右心房组织（HAP），通过等长收缩实验结合药理学干预，发现Retatrutide在10-100 nM治疗浓度范围内即可产生浓度依赖性正性肌力作用。特别值得注意的是，当联合应用磷酸二酯酶III抑制剂cilostamide时，药物效应显著增强，同时缩短心肌舒张时间。通过特异性受体拮抗剂实验证实，该效应同时涉及GLP-1R、GCGR和GIPR三种受体，且不受β肾上腺素受体阻断剂propranolol影响。进一步机制研究表明，ryanodine受体抑制剂和L型钙通道阻滞剂nifedipine均可部分减弱该效应，提示cAMP-PKA信号通路通过调控钙循环发挥作用。

关键技术方法
研究采用冠状动脉搭桥手术患者的右心房组织（24例男性，5例女性，52-84岁），在改良台氏液中保持37°C恒温，以60次/分钟频率电刺激。通过等长张力记录系统量化收缩参数，先后应用cilostamide（1μM）、retatrutide（10-100 nM）及各类受体拮抗剂（exendin9-39、ProGIP、SC203972等），结合钙调节药物（ryanodine、nifedipine）分析信号通路。

Retatrutide单独应用增强HAP收缩力
在无磷酸二酯酶抑制剂条件下，retatrutide即显示浓度依赖性正性肌力作用（10-100 nM），同时提高张力发展速率（+dF/dt）和舒张速率（-dF/dt），缩短舒张时间。原始记录显示，100 nM retatrutide使收缩力提升至基础值的289%，这一效应与临床治疗浓度（182 nM）高度相关。

cAMP信号的关键调控作用
加入cilostamide后，retatrutide的正性肌力效应显著增强，证实cAMP降解被抑制可放大药物作用。此时给予毒蕈碱受体激动剂carbachol或腺苷A₁受体激动剂PIA，均可通过抑制腺苷酸环化酶减弱该效应，进一步验证cAMP的核心地位。

多受体协同机制
受体拮抗实验显示：GLP-1R拮抗剂exendin(9-39)使retatrutide效应降低31.1%，GIPR拮抗剂Pro(3)GIP降低28.7%，GCGR拮抗剂SC203972降低24.3%，表明三种受体共同参与调控。特别值得注意的是，β肾上腺素受体阻断剂propranolol不影响该效应，排除了间接交感神经激活机制。

钙循环的终末通路
ryanodine（10 nM）通过抑制肌浆网钙释放使retatrutide效应降低66.3%，nifedipine（100 nM）则通过阻断L型钙通道使效应减弱至对照组的66.3%，证实钙瞬变增加是最终效应器。

这项研究首次阐明Retatrutide通过三重受体-cAMP-PKA通路直接增强人心房收缩力的分子机制，其效应强度与临床血药浓度相当，提示需关注该药物潜在的心脏影响。特别值得注意的是，不同于单纯GLP-1受体激动剂，Retatrutide通过多受体协同产生更强效应，这为开发新一代代谢疾病药物提供了重要安全评估依据。研究同时揭示，在磷酸二酯酶抑制状态下（如合并使用PDE3抑制剂时），药物心脏效应可能被放大，这对临床联合用药具有警示意义。Joachim Neumann团队建立的离体人心房模型，为精确评估代谢调节药物心脏直接作用提供了可靠平台。