综述：NRF2作为结直肠癌铁死亡守门人的治疗意义

（编辑推荐）本综述深入探讨了核因子E2相关因子2（NRF2）通过调控氧化应激、铁代谢（如FTH1/FPN）及下游靶基因（GPX4/SLC7A11/HO-1）抑制铁死亡（ferroptosis）的分子机制，提出靶向NRF2-ferroptosis轴（如Tagitinin C等化合物）可能是结直肠癌（CRC）治疗的新策略。

　　

NRF2与铁死亡的调控网络

核因子E2相关因子2（NRF2）是细胞抗氧化反应的核心转录因子，在结直肠癌（CRC）中通过多重机制抑制铁死亡。NRF2通过上调谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和胱氨酸/谷氨酸逆向转运体组分SLC7A11，维持细胞内还原态谷胱甘肽（GSH）水平，从而清除脂质活性氧（ROS）。此外，NRF2直接调控铁代谢相关基因——铁蛋白重链（FTH1）和膜铁转运蛋白（FPN），降低不稳定铁池（LIP）含量，阻断铁死亡的关键触发因素。

HO-1的双刃剑效应

值得注意的是，NRF2下游靶基因血红素加氧酶-1（HO-1）表现出复杂作用：其分解血红素产生的游离铁可能促进铁死亡，但NRF2介导的FPN上调可加速铁外排，形成动态平衡。这种精细调控揭示了NRF2在CRC中作为"铁死亡守门人"的核心地位。

治疗靶点与药物开发

目前已有多种化合物被证实可干预NRF2-ferroptosis轴：

• Tagitinin C：通过抑制NRF2核转位降低GPX4表达
• Lysionotin：选择性阻断NRF2与ARE元件的结合
• Ginsenoside Rh3：下调SLC7A11转录
  临床药物Cetuximab也被发现可通过EGFR-NRF2通路间接影响铁死亡敏感性。这些发现为CRC的精准治疗提供了新方向。

临床转化挑战

尽管临床前研究显示靶向NRF2-ferroptosis轴可增强CRC细胞对化疗的敏感性，但需警惕NRF2全身抑制可能导致的正常组织氧化损伤。未来研究需开发肿瘤特异性递送系统，并探索NRF2调控网络的时空特异性。