综述：肌萎缩侧索硬化症中的菌群失调与神经退行性变：探索肠-脑轴机制

这篇综述系统探讨了肌萎缩侧索硬化症（ALS）病理机制中肠-脑-微生物轴的作用，揭示了菌群失调（dysbiosis）通过破坏肠屏障完整性、诱发内毒素血症和系统性炎症，与神经炎症、TDP-43/SOD1蛋白异常形成恶性循环。文章重点分析了微生物代谢物对神经免疫交互、突触可塑性和骨骼肌功能的影响，并展望了靶向肠道菌群（如益生菌、噬菌体疗法）的潜在治疗策略，为ALS诊断和干预提供了新视角。

　　

病理机制与临床挑战

肌萎缩侧索硬化症（ALS）作为累及上下运动神经元的进行性神经退行性疾病，其核心病理特征包括SOD1和C9orf72基因突变、氧化应激及TDP-43蛋白异常聚集。临床数据显示，90%以上ALS患者伴随胃肠功能障碍，如吞咽困难（dysphagia）和胃排空延迟，提示肠道微环境与神经退变存在显著关联。

肠-脑轴的分子桥梁

最新研究发现，肠道菌群代谢产物如短链脂肪酸（SCFAs）可通过迷走神经和血液循环影响血脑屏障通透性。在SOD1^G93A转基因小鼠模型中，拟杆菌门（Bacteroidetes）丰度降低与肠黏膜ZO-1蛋白表达下降直接相关，导致脂多糖（LPS）入血并激活小胶质细胞TLR4通路，加剧中枢神经炎症。

双向恶性循环

值得注意的是，ALS病程本身会加剧菌群失调：运动神经元退化导致的自主神经功能障碍减少肠蠕动，促使条件致病菌（如变形菌门Proteobacteria）增殖。这类菌群产生的硫化氢（H₂S）不仅抑制线粒体复合物IV活性，还能促进SOD1二聚体错误折叠，形成"神经炎症-菌群失衡"的正反馈回路。

干预策略展望

临床前试验表明，特定益生菌组合（如VSL#3）可使ALS模型小鼠生存期延长15%，其机制涉及下调IL-17和恢复肠道紧密连接蛋白occludin表达。而噬菌体靶向清除产超氧化物歧化酶的肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae），则显著降低脊髓中TDP-43聚集体的形成速率。

未解之谜与未来方向

当前研究尚无法明确菌群变化是ALS的诱因或后果。通过多组学整合分析（宏基因组+代谢组+蛋白质组）揭示特定微生物-宿主共代谢网络，以及开发血-脑-肠屏障穿透性纳米载体递送菌群调节剂，将成为突破现有治疗瓶颈的关键路径。