综述：阿尔茨海默病中β-淀粉样蛋白抑制剂的设计策略、结构见解及生物学潜力

这篇综述聚焦于阿尔茨海默病（AD）的核心病理机制——β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积，系统阐述了靶向Aβ抑制剂的分子设计策略、结构活性关系及诊断治疗潜力。文章深入探讨了多种支架（如黄酮、吡啶等）衍生物的研发进展，并揭示了关键酶（如hAChE、hBuChE）在AD神经化学调控中的作用，为开发新型放射性标记探针和疗法提供了理论支撑。

　　

Abstract

阿尔茨海默病（AD）作为一种隐匿性神经退行性疾病，以认知功能障碍和神经元死亡为特征。其发病机制涉及多因素交互作用，包括乙酰胆碱（ACh）缺乏、氧化应激（ROS）及β-淀粉样蛋白（Aβ）异常聚集。Aβ肽的沉积直接导致皮质和海马区淀粉样斑块和神经原纤维缠结（NFTs）的形成，成为AD病理学的标志性特征。

靶向Aβ的治疗策略

当前研究重点集中于抑制Aβ聚集的化合物开发。通过放射性标记技术合成的探针（如基于吡啶₂O⁺结构的衍生物）不仅可用于AD诊断，还能通过血脑屏障发挥治疗作用。研究特别关注电鳗乙酰胆碱酯酶（eeAChE）与人类同源酶（hAChE/hBuChE）的抑制作用，这些酶调控ACh降解速率，影响突触可塑性。

分子支架的多样性

综述详细分析了黄酮、苯并咪唑等十类核心支架的结构修饰策略。例如，喹啉衍生物通过螯合金属离子减少Aβ寡聚体毒性，而吖啶类化合物则表现出对Aβ_1-42纤维的特异性结合能力。肽类抑制剂模拟Aβ天然构象，阻断其病理性自组装。

诊断与治疗一体化

放射性标记的吲哚酮衍生物（如¹⁸F标记探针）在正电子发射断层扫描（PET）中展现出高灵敏度，为AD早期诊断提供工具。同时，双功能分子（如同时靶向Aβ和ROS的吡咯烷酮类）通过多靶点协同作用延缓疾病进展。

挑战与展望

尽管Aβ抑制剂在动物模型中效果显著，但临床转化仍面临血脑屏障穿透性和脱靶效应等挑战。未来研究需结合人工智能辅助设计，优化分子药代动力学特性。此外，基于Aβ构象差异的个体化诊疗策略或将成为突破方向。