脑膜巨噬细胞与软脑膜成纤维细胞在髓鞘发育不良模型中促进炎症反应的机制研究

《Acta Neuropathologica Communications》：Brain macrophages and pial fibroblasts promote inflammation in a hypomyelination model

这项研究揭示了脑膜相关巨噬细胞(BAMs)和软脑膜成纤维细胞在髓鞘形成障碍小鼠模型中的关键作用。研究人员通过条件性敲除Nestin表达细胞中的Pdgfra基因，发现逃避免疫的PDGFRα+成纤维细胞从脑膜向皮层下迁移，与活化的脑巨噬细胞形成稳定的细胞间相互作用，导致慢性炎症性皮层病变。该研究为理解难治性神经系统疾病的发病机制提供了新视角，并提出了PDGFRα信号通路作为潜在治疗靶点。

　　

在神经系统疾病治疗领域，许多难治性疾病如多发性硬化症(MS)的发病机制仍不完全清楚。特别是进展型多发性硬化症(PMS)阶段，患者往往对现有治疗药物反应不佳，这促使科学家们不断探索新的病理机制。髓鞘损伤是多种神经系统疾病的共同特征，但单纯髓鞘损伤如何导致进行性神经功能缺损的机制尚不明确。

日本富山大学的研究团队在《Acta Neuropathologica Communications》发表的研究，通过构建特异性敲除Nestin表达细胞中血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)的小鼠模型(N-PRα-KO)，揭示了脑膜相关巨噬细胞(BAMs)和软脑膜成纤维细胞在皮层炎症性病变形成中的关键作用。研究发现，在髓鞘形成障碍的皮层中，逃避免疫的PDGFRα⁺成纤维细胞会从脑膜大量募集，并与活化的脑巨噬细胞形成稳定的相互作用，共同促进慢性炎症反应。

研究采用了多种关键技术方法：条件性基因敲除小鼠模型的构建；免疫荧光染色进行组织学分析；单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析细胞亚群；伪时序分析追踪细胞分化轨迹；PDGFRα中和抗体干预实验等。

研究结果部分：

"PDGFRa inactivation in N-PRa-KO mice had potential compensatory effects on other PDGF family genes and proteins"显示，N-PRα-KO小鼠大脑中PDGF家族其他成员表达发生代偿性变化，PDGF-AB和PDGF-BB水平升高。

"The cerebral cortex of N-PRa-KO mice contained abundant PDGFRa+ perivascular fibroblasts and depleted OPCs"发现皮层血管周围PDGFRα⁺/NG2^-/COL1⁺成纤维细胞显著增加，而少突胶质前体细胞(OPCs)耗竭。

"PDGFRa+ fibroblasts with pial fibroblast-like immunophenotype express numerous cytokines and angiogenetic factors in the cerebral cortex of N-PRa-KO mice"证实这些成纤维细胞表达多种细胞因子和血管生成因子，如CXCL12和血管生成素2。

"Transcriptional profiling suggests a role for Pial fibroblasts in the cortical lesions of N-PRa-KO mice"通过单细胞测序发现，这些成纤维细胞具有BFB1b向BFB1a亚型转变的转录特征。

"BAM activation and upregulated inflammatory cytokines preceded pvF recruitment in N-PRa-KO mice"显示BAMs的活化早于成纤维细胞募集，并伴随炎症因子TNF-α等上调。

"Transcriptional profiling suggests the importance of BAM and pvF in forming cortical lesions in N-PRa KO mice"揭示了CSF1/PDGF-B为中心的细胞间信号交流机制。

"Hypomyelinated cerebral cortex exhibits inflammatory changes in N-PRa-KO mice"显示PDGFRα中和抗体能减少成纤维细胞募集，改善神经炎症但不影响BAMs活化。

研究结论指出，脑膜BAMs的活化触发软脑膜成纤维细胞向皮层下迁移，这些细胞经历转录重编程获得肌成纤维细胞样表型。两者通过CSF1/PDGF-B等信号通路形成稳定的相互作用，共同促进慢性炎症性皮层病变，其特征包括胶质细胞活化、血管新生、神经元氧化应激和纤维化。这一发现为理解难治性神经系统疾病如PMS的发病机制提供了新视角，提示靶向PDGFRα信号通路或干预脑巨噬细胞-成纤维细胞相互作用可能成为新的治疗策略。研究还建立了髓鞘形成障碍与慢性神经炎症之间的联系，为开发针对进展型神经系统疾病的治疗方法提供了重要理论基础。