Tsc2单倍剂量不足大鼠模型揭示自闭症样重复刻板行为与皮层多巴胺能信号异常的关联

《Behavioral and Brain Functions》：Behavioral phenotyping identifies autism-like repetitive stereotypies in a Tsc2 haploinsufficient rat model

本研究针对自闭症谱系障碍(ASD)核心症状之一的重复行为模式，采用Tsc2+/- Eker大鼠模型，通过行为学测试和神经递质分析，首次系统表征了该模型的重复行为表型。研究发现Tsc2+/-大鼠在非应激条件下表现出显著增多的自我梳理和巢材撕咬等低阶重复行为，同时前额叶皮层(PFC)多巴胺(DA)水平异常升高，为理解ASD重复行为与皮层多巴胺能信号失调的关联提供了新证据。

　　

自闭症谱系障碍(ASD)是一种以社交缺陷和重复刻板行为为核心特征的神经发育疾病，全球发病率约1%。尽管遗传学研究已发现超过100个风险基因，但ASD的异质性给疾病机制研究和药物开发带来巨大挑战。其中，结节性硬化症(TSC)作为单基因疾病，患者合并ASD的比例高达69%，其致病基因Tsc1/Tsc2通过调控mTOR信号通路影响神经发育，成为研究ASD病理机制的理想切入点。然而，作为重要TSC动物模型的Tsc2^+/- Eker大鼠，其重复行为特征尚未系统评估，这限制了该模型在ASD研究中的应用价值。

为解决这一问题，德国研究团队在《Behavioral and Brain Functions》发表研究，首次对Tsc2^+/- Eker大鼠的重复行为谱系进行全面表征。研究人员采用嵌套撕咬测试、弹珠掩埋测试、光声限制测试等行为学方法评估低阶重复行为，通过水T迷宫测试检测高阶重复行为，并结合高效液相色谱(HPLC)分析前额叶皮层和纹状体的多巴胺代谢变化。实验使用12周龄的Tsc2^+/-大鼠和野生型对照，样本量经G*Power软件计算确定。

在行为学分析部分，研究发现：

1. 低阶重复行为特征：Tsc2^+/-大鼠在非应激条件下表现出显著的巢材撕咬增加和自我梳理行为增多，但在弹珠掩埋测试中未见差异。光声限制测试显示，在应激前适应期突变大鼠梳理时间显著延长，而挖掘行为减少，且存在性别差异。
2. 高阶重复行为缺失：水T迷宫的反转学习测试中，Tsc2^+/-大鼠表现正常，未显示出认知灵活性缺陷。
3. 社交缺陷验证：社交识别测试证实突变体存在社交互动时间减少和社交新奇反应缺失，与既往报道一致。
4. 神经化学改变：HPLC分析发现Tsc2^+/-大鼠前额叶皮层多巴胺水平显著升高，且与低阶重复行为程度呈正相关，而纹状体多巴胺代谢未见异常。

讨论部分指出，该研究首次系统证明Tsc2^+/- Eker大鼠可模拟ASD的低阶重复行为表型，填补了该模型行为特征的重要空白。前额叶皮层多巴胺能系统异常可能是重复行为产生的神经基础，这与临床ASD患者皮层-纹状体-丘脑-皮层(CSTC)环路失调的假说相符。值得注意的是，该模型未表现出高阶重复行为，提示可能需要更高难度的行为范式来揭示认知灵活性缺陷。研究还发现雌性突变大鼠在应激后恢复期表现出更显著的梳理行为增加，为ASD性别差异研究提供了线索。

这项研究的重要意义在于：1)确立了Tsc2^+/- Eker大鼠作为ASD重复行为研究的有效模型；2)揭示了前额叶多巴胺能信号异常与重复行为的潜在关联；3)为开发针对ASD核心症状的干预策略提供了新靶点。未来研究可结合"二次打击"范式或药理干预，进一步探索mTOR抑制剂对重复行为的调节作用。该成果为理解ASD的神经生物学机制和转化医学研究提供了重要基础。