STIM1-Ca2+信号通过调控整合素-β4切割促进鼻咽癌细胞侵袭表型可塑性的机制研究

本研究揭示了STIM1-Ca2+信号通路通过激活钙蛋白酶（calpain）依赖性整合素-β4（integrin-β4）切割，进而调控鼻咽癌（NPC）细胞上皮-间质转化（EMT）和间质-上皮转化（MET）可塑性的分子机制。研究人员通过体外迁移实验、斑马鱼异种移植模型和小鼠肺转移模型，证实integrin-β4是NPC侵袭转移的关键靶点，其表达水平与淋巴结转移显著相关。该发现为NPC转移防治提供了新的理论依据和治疗靶点。

　　

鼻咽癌（NPC）作为一种与EB病毒（EBV）感染密切相关的头颈部恶性肿瘤，在中国南方地区高发。尽管近年来治疗手段不断进步，但局部复发和远处转移仍是导致患者死亡的主要原因。肿瘤细胞的侵袭转移能力与其表型可塑性密切相关，尤其是上皮-间质转化（EMT）和间质-上皮转化（MET）的动态平衡。然而，这种可塑性如何被肿瘤微环境中的信号分子精确调控，仍是亟待解决的科学问题。

广西壮族自治区人民医院耳鼻咽喉头颈外科的研究团队在《Cancer Cell International》发表的研究，聚焦于STIM1（基质相互作用分子1）介导的Ca²⁺信号通路如何通过调控整合素-β4（integrin-β4）的切割，影响NPC细胞的侵袭表型可塑性。研究发现，integrin-β4是EMT/MET双向转换的关键分子开关，而STIM1-Ca²⁺信号通过激活钙蛋白酶（calpain）促进integrin-β4切割，从而加速其在细胞膜上的重分布，最终增强NPC细胞的转移能力。这一发现为理解NPC转移的分子机制提供了新视角。

研究团队运用了多种关键技术：Western blotting分析EMT/MET标志物表达；伤口愈合和Transwell实验评估细胞迁移；斑马鱼异种移植模型观察肿瘤细胞克隆扩增；小鼠尾静脉注射模型模拟肺转移；免疫组化检测25例原发NPC和18例淋巴结转移灶中integrin-β4表达。

Silencing of integrin-β4 impairs the EGF-stimulated EMT in NPC cells
研究发现integrin-β4在侵袭性强的5-8F细胞中表达显著高于非侵袭性6-10B细胞。通过shRNA沉默integrin-β4后，EGF诱导的EMT过程被显著抑制：细胞失去间质形态特征，E-cadherin表达升高而N-cadherin、Twist1和Vimentin表达降低，迁移能力下降约60%。

Silencing of integrin-β4 disturbs the laminin-induced MET in NPC cells
当用层粘连蛋白（laminin）刺激已发生EMT的细胞时，integrin-β4被磷酸化激活，促使细胞恢复上皮形态和E-cadherin表达，形成克隆的能力增强3倍。而沉默integrin-β4则阻断这一MET过程，证实其是表型转换的双向调节器。

STIM1 signaling modulates the redistribution of integrin-β4
机制研究表明，STIM1介导的Ca²⁺内流激活钙蛋白酶，将205 kDa的全长integrin-β4切割为165/125 kDa片段。这些片段在迁移细胞前沿聚集，形成"分子舵"引导迁移方向。使用钙蛋白酶抑制剂SJA6017可完全阻断这一过程。

临床样本验证
免疫组化显示83.3%的转移淋巴结中integrin-β4高表达，且显著高于非转移淋巴结（P<0.05），与体外实验结果相互印证。

该研究首次阐明STIM1/integrin-β4轴通过以下机制促进NPC转移：① Ca²⁺依赖性calpain激活导致integrin-β4切割；② 切割片段重分布至细胞膜引导迁移；③ 双向调控EMT/MET可塑性。这不仅解释了EBV相关NPC的高转移特性，还为开发针对STIM1/calpain/integrin-β4通路的靶向药物提供了理论依据。未来研究可进一步探索该通路与其他转移相关信号（如TGF-β）的交互作用，以及其在个体化治疗中的应用潜力。