MEK抑制剂Trametinib靶向治疗HRAS镶嵌型RASopathy低磷血症的突破性研究

本研究针对HRAS镶嵌型RASopathy（Schimmelpenning-Feuerstein-Mims综合征，SFMS）患儿伴发的难治性低磷血症和横纹肌肉瘤（eRMS），创新性采用MEK抑制剂Trametinib进行靶向干预。治疗一周后患儿血清磷酸盐水平恢复正常，肾小管磷酸盐重吸收（TRP）显著提升，骨病变快速改善并实现独立行走。该案例为RASopathy相关FGF23介导的低磷血症及癌症提供了首个靶向治疗方案，凸显MEK抑制剂对复杂镶嵌型RASopathies的疾病修正潜力。

　　

论文解读

研究背景：罕见病诊疗困境与科学突破

在罕见病领域，Schimmelpenning-Feuerstein-Mims综合征（SFMS）因其复杂的多系统病变长期困扰临床。这种由HRAS、KRAS或NRAS基因镶嵌突变（mosaic mutation）引发的RASopathy，不仅导致特征性表皮痣和神经系统异常，更伴随高达20%的癌症风险，其中胚胎型横纹肌肉瘤（eRMS）尤为凶险。更棘手的是，约30%患者会并发皮肤骨骼低磷血症综合征（CSHS）——一种因成纤维细胞生长因子23（FGF₂₃）异常升高导致的难治性低磷血症。传统大剂量磷酸盐和维生素D补充常收效甚微，而根治性手术可能造成永久性残疾。如何从分子机制层面突破治疗瓶颈，成为亟待解决的临床难题。

研究设计与技术方法

德国海德堡大学医院团队报道了全球首例采用MEK抑制剂Trametinib治疗HRAS镶嵌型RASopathy的成功案例。研究通过多学科协作（肿瘤科、内分泌科、神经病理科）：

1. 基因诊断：皮肤病变组织基因检测确认HRAS c.37G>C（p.Gly13Arg）体细胞突变；
2. 动态监测：持续追踪血清磷酸盐、肾小管磷酸盐重吸收率（TRP）、FGF₂₃及碱性磷酸酶（AP）水平；
3. 影像评估：X光定量分析骨病变不对称性（图3、图4）；
4. 靶向干预：以0.025 mg/kg/天剂量启用Trametinib，依据药物委员会指南进行安全性管理。

研究结果：从分子干预到临床奇迹

1. 低磷血症的快速逆转
治疗前患儿需静脉输注10 mmol/kg/天磷酸盐仍无法维持血磷（0.37 mmol/L，参考值1.0-1.95）。Trametinib治疗一周后：

• 血清磷酸盐升至正常范围（图2）
• TRP从40%飙升至92.76%（参考值85-99%）
• FGF₂₃从424 kRU/L降至正常（参考值26-110）
• 碱性磷酸酶（AP）5个月内从812 U/L降至280 U/L（参考值96-311）

2. 骨病变的结构性修复
治疗前X光显示右侧肢体严重骨软化伴病理性骨折（图3）。治疗2个月后：

• 新骨矿化带形成（图4箭头）
• 骨皮质密度显著增加
• 不对称性病变基本消退

3. 多系统功能的协同改善

• 运动发育：从治疗前仅能坐立到3个月内实现独立行走
• 皮肤病变：表皮痣质地改善，毛发生长（图1）
• 癌症控制：既往需眶内容物剜除的eRMS持续缓解29个月

机制阐释：阻断RAS-MAPK通路的关键作用

研究揭示了Trametinib起效的分子基础：

1. FGF₂₃调控：HRAS突变持续激活MAPK通路，刺激成骨细胞过度分泌FGF₂₃；
2. 磷酸盐代谢：FGF₂₃通过下调肾小管钠-磷酸盐协同转运蛋白（NPT2a/NPT2c）诱发磷酸盐尿；
3. 靶向干预：Trametinib抑制MEK1/2，阻断RAS-MAPK信号级联，从源头纠正FGF₂₃异常（图2）。

结论与展望：改写罕见病治疗范式的里程碑

本研究的三大突破性意义：

1. 首证MEK抑制剂治疗RASopathy代谢并发症：为传统治疗无效的低磷血症提供精准解决方案；
2. 疾病修正潜力：单一药物同步改善骨骼、皮肤、神经发育及癌症预防，远超对症治疗范畴；
3. 治疗新范式：确立Trametinib作为镶嵌型RASopathies的基石治疗，为HRAS/KRAS/NRAS突变谱系疾病提供共性干预策略。

值得关注的是，患儿在29个月持续治疗中未出现药物相关不良反应，且肿瘤无复发。这为长期用药安全性提供重要循证依据。未来需通过多中心研究优化给药方案（如剂量调整、停药指征），并探索其在其他RAS通路相关疾病（如Noonan综合征、神经纤维瘤病）的应用前景。本研究发表于《Orphanet Journal of Rare Diseases》，为全球不足百例的SFMS患者点亮了治疗曙光。