IL10RA基因缺陷炎症性肠病诊断陷阱：单亲二倍体与基因缺失导致的"假纯合"现象解析

复旦大学附属儿科医院团队针对IL10RA基因缺陷型极早发型炎症性肠病(VEO-IBD)的诊断挑战，通过全外显子测序(WES)、微阵列比较基因组杂交(CGH)等技术，首次报道了由11号染色体父源单亲二倍体[upd(11)pat]和IL10RA外显子2_3缺失导致的两种"假纯合"现象，为优化基因诊断流程提供了关键证据，相关成果发表于《BMC》。

　　

在儿童消化系统疾病领域，极早发型炎症性肠病(VEO-IBD)因其发病年龄早、病情凶险而备受关注。其中IL10RA基因缺陷作为东亚人群最常见的致病基因，通常表现为难治性腹泻、严重肛周病变和高死亡率。虽然传统认知认为这类单基因遗传病遵循经典的复合杂合或纯合突变模式，但临床诊断中常遇到基因检测结果与孟德尔遗传规律不符的疑难病例。

复旦大学附属儿科医院的研究团队在接诊两名特殊VEO-IBD患儿时发现了这一诊断困境。两名患者均表现出典型症状：病例1在新生儿期即出现反复腹泻和口腔溃疡，4月龄时已发生肛周脓肿；病例2在1月龄起病，6月龄时已形成直肠阴道瘘。全外显子测序(WES)初筛均显示IL10RA基因"纯合突变"，但家系验证发现突变来源异常——病例1的父亲为杂合突变而母亲未携带突变，病例2的母亲携带突变而父亲未检出。这种违背常染色体隐性遗传规律的现象，促使研究人员深入探索背后的分子机制。

研究采用多技术联合作战策略：

1. 对病例1运用4×180K微阵列芯片检测染色体拷贝数变异，结合家系分析
2. 对病例2采用捕获式CNV检测(CapCNV)和实时定量PCR(qPCR)验证
3. 系统回顾PubMed等数据库中15例IL10RA大片段缺失病例
4. 所有检测均基于GRCh37参考基因组

临床表型特征
两名患者均符合Porto诊断标准，呈现典型的VEO-IBD特征：

• 发病年龄<6月龄（分别为17天和30天）
• 体重Z值显著降低（-4.89至-1.55）
• 内镜显示结肠多发溃疡伴假息肉形成
• 病理见黏膜淋巴细胞浸润

基因诊断突破
病例1被确认为11号染色体长臂(11q12.3-11q25)72.2Mb片段的父源单亲二倍体[upd(11)pat]，导致c.301C>T(p.R101W)突变呈现假纯合状态。这是首例报道的IL10RA相关IBD中单亲二倍体现象。

病例2则被揭示为复合杂合突变：来自母亲的c.299T>G点突变与父源exon2_3大片段缺失的重叠，因缺失区域恰好覆盖突变位点而在WES中呈现假纯合现象。CapCNV分析显示该缺失片段包含IL10RA关键功能域，qPCR验证缺失拷贝数为0。

文献回顾启示
系统分析15例IL10RA缺失病例发现：

• 93.3%(14/15)患者1岁内发病
• 外显子1缺失占86.7%(13/15)
• 46.7%(7/15)伴肛瘘
• 26.7%(4/15)接受造血干细胞移植(HSCT)

治疗转归
两名患者均接受HSCT治疗：

• 病例1在6月龄移植后预后良好
• 病例2因术后念珠菌血症需抗真菌治疗，最终移植成功

这项研究首次阐明IL10RA缺陷IBD中两种非典型遗传模式：单亲二倍体导致的假纯合现象和基因缺失掩盖的复合杂合突变。其临床意义在于：

1. 建立"WES初筛+家系验证+CNV检测"的联合诊断流程
2. 揭示11号染色体单亲二倍体可能通过有丝分裂重组形成
3. 为遗传咨询提供新视角——单亲二倍体患者的再发风险低于常规AR疾病
4. 强调IL10RA外显子缺失突变在东亚人群中的检测必要性

该成果发表于《BMC》杂志，为VEO-IBD的精准诊断树立了新范式，特别提醒临床工作者在面对非近亲婚配家系的"纯合突变"时，需警惕单亲二倍体、基因缺失等特殊遗传机制可能造成的诊断陷阱。研究团队建议将染色体微阵列分析(CMA)纳入IL10RA相关IBD的常规检测，以捕获WES可能遗漏的结构变异(SV)。这些发现不仅完善了单基因IBD的遗传图谱，也为其他孟德尔疾病的诊断策略优化提供了借鉴。