靶向AKT1(E17K)突变的可逆共价抑制剂：精准肿瘤治疗的新突破

本研究针对AKT1(E17K)突变在实体瘤中的促癌机制，开发了一种基于锌离子螯合作用的新型可逆共价抑制剂。通过选择性靶向突变位点，该抑制剂显著抑制肿瘤生长且避免野生型AKT介导的代谢毒性，为PIK3CA/AKT1/PTEN突变肿瘤提供了精准治疗策略。

　　

研究背景
蛋白激酶B（AKT）作为PI3K/AKT/mTOR信号通路的核心节点，其E17K突变导致PH结构域构象改变，引发持续性膜定位和下游致癌信号激活。该突变在乳腺癌、前列腺癌等实体瘤中广泛存在，与患者预后不良和治疗耐药显著相关。传统pan-AKT抑制剂因同时阻断AKT2介导的葡萄糖代谢，常引发高血糖等剂量限制性毒性，凸显突变选择性抑制剂的临床需求。

研究方法
湖北医药大学附属太和医院等机构基于AKT1(E17K)突变体的独特化学微环境，设计含水杨醛结构的可逆共价抑制剂。通过体外激酶活性检测、细胞增殖实验和小鼠移植瘤模型验证选择性；采用热稳定性实验和X射线晶体学解析锌离子螯合机制；临床前研究评估代谢毒性。

研究结果

1. 突变选择性机制
   抑制剂通过水杨醛基团与突变位点Lys¹⁷形成希夫碱，协同Zn²⁺构建四配位结构，使突变体结合亲和力较野生型提高300倍。

2. 体外抗肿瘤效应
   在AKT1(E17K)突变肿瘤细胞中，抑制剂使p-GSK3β水平降低85%，IC₅₀达12 nM，而对野生型细胞活性影响微弱（IC₅₀>5 μM）。

3. 体内治疗效果
   移植瘤模型显示治疗组肿瘤体积缩小72%，且未出现pan-AKT抑制剂典型的血糖升高现象。

研究意义
该研究首次实现AKT1突变体的化学遗传学靶向，为克服传统抑制剂代谢毒性提供新思路。其锌离子螯合策略可拓展至其他赖氨酸突变靶点，推动精准医学发展。临床转化需进一步优化药代动力学特性，并探索与PARP抑制剂、免疫治疗的联用方案。