Sonic Hedgehog(SHH)通过FAK/ERK通路在肌萎缩侧索硬化症模型小鼠中的神经保护机制研究

研究人员针对肌萎缩侧索硬化症(ALS)中SHH通路的保护机制尚未充分验证的问题，通过hSOD1G93A转基因小鼠模型，发现SHH激动剂(PUR)可上调脊髓组织中SHH/FAK/ERK通路蛋白表达并改善肌肉形态，证实SHH通过FAK/ERK通路发挥神经保护作用，为ALS治疗提供新靶点。

　　

在肌萎缩侧索硬化症(ALS)的细胞模型中，声猬因子(Sonic Hedgehog, SHH)已被证实具有抗氧化应激的细胞保护作用，能促进内源性干细胞向运动神经元谱系增殖分化，并刺激运动神经元生长和轴突形成。然而，SHH在ALS动物模型中的作用机制仍需深入探索。

采用hSOD1^G93A转基因小鼠的研究显示，通过蛋白质印迹(Western Blot)和免疫组化检测发现，随着病程进展，小鼠脊髓组织中SHH、黏着斑激酶(FAK)、细胞外信号调节激酶(ERK)及其磷酸化形式(p-FAK、p-ERK)的表达水平呈现进行性下降。实验组使用SHH激动剂干预后，这些关键蛋白表达显著上调；而抑制剂组则出现SHH/FAK通路蛋白的明显下调。

小鼠腓肠肌HE染色结果生动呈现：激动剂组肌肉形态饱满、肌纤维数量增多，抑制剂组则出现明显肌萎缩。这证实了在hSOD1^G93A小鼠脊髓组织中，SHH对FAK/ERK通路具有级联调控作用。特别值得注意的是，特异性激动剂PUR能显著激活ERK表达，而抑制剂CYC对其下调无显著影响，提示PUR通过激活SHH蛋白增强FAK/ERK通路功能。这些发现为SHH通过FAK/ERK信号通路保护ALS模型小鼠肌肉组织提供了直接证据。