M2巨噬细胞分泌KYNU通过SOD2-mtROS-ERO1α-UPRER轴促进子宫内膜癌恶性行为与干性重塑的机制研究

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：M2 macrophage-secreted KYNU promotes stemness remodeling and malignant behavior in endometrial cancer via the SOD2-mtROS-ERO1α-UPRER axis

本研究针对子宫内膜癌(EC)微环境中M2巨噬细胞促瘤机制不明的科学问题，揭示了KYNU通过调控SOD2-mtROS-ERO1α-UPRER信号轴驱动肿瘤恶性表型与干性重塑的分子机制。研究人员发现KYNU代谢产物3-HAA通过降低线粒体活性氧(mtROS)激活内质网氧化还原酶ERO1α，进而触发PERK-eIF2α-ATF4通路形成正反馈循环，为EC靶向治疗提供新策略。

　　

子宫内膜癌作为妇科常见恶性肿瘤，晚期患者5年生存率不足20%，其微环境中M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的促瘤机制尚未阐明。中国医科大学附属盛京医院的研究团队发现，M2巨噬细胞分泌的犬尿氨酸酶(KYNU)通过调控超氧化物歧化酶2(SOD2)-线粒体活性氧(mtROS)-内质网氧化还原酶1α(ERO1α)-未折叠蛋白反应(UPR_ER)轴，驱动肿瘤干性重塑与恶性进展，相关成果发表于《Journal of Experimental》。

研究采用流式分选技术分离M2巨噬细胞和CD44⁺CD133⁺肿瘤干细胞(ECSCs)，通过共培养体系结合蛋白质组学筛选关键效应分子。利用染色质免疫共沉淀(ChIP)和双荧光素酶报告基因验证转录调控机制，并通过裸鼠移植瘤模型进行体内功能验证。

M2巨噬细胞促进EC肿瘤发生
免疫组化显示晚期EC组织中M2巨噬细胞浸润显著增加。体外实验证实M2巨噬细胞共培养可增强ECSCs成球能力，抑制凋亡并促进侵袭，其条件培养基能上调干性标志物(CD44/OCT4/SOX2)。

KYNU调控恶性生物学行为
蛋白质组学鉴定出M2巨噬细胞特异性高分泌KYNU。浓度梯度实验显示重组KYNU(r-KYNU)以剂量依赖性方式促进增殖侵袭，抑制剂(i-KYNU)则显著抑制这些效应。双标记免疫荧光显示KYNU与M2标志物CD206在癌组织中共定位。

SOD2-mtROS分子开关作用
KYNU代谢产物3-HAA通过上调SOD2降低mtROS水平，Co-IP证实二者直接互作。线粒体特异性抗氧化剂mitoTEMPO可逆转i-KYNU导致的mtROS蓄积，恢复细胞增殖能力。超分辨率成像显示i-KYNU诱导线粒体嵴结构破坏。

ERO1α激活UPR_ER通路
mtROS空间重分布至内质网后，ERO1α敏感响应氧化还原状态变化，激活PERK-eIF2α-ATF4信号分支。免疫印迹显示ERO1α过表达可上调磷酸化PERK(p-PERK)和ATF4，同时减少错误折叠蛋白(MFP)积聚。

ATF4正反馈调控环路
生物信息学预测结合ChIP实验证实ATF4结合KYNU启动子区两个位点。缺氧条件下ATF4过表达使肿瘤细胞KYNU分泌增加，形成自强化循环。

该研究首次阐明M2巨噬细胞来源KYNU通过代谢-氧化应激-内质网应激三级调控网络促进EC进展的机制，突破传统免疫微环境研究框架。发现KYNU-SOD2-ERO1α轴可作为预后标志物，其抑制剂3-HAA具有临床转化潜力，为靶向肿瘤代谢与应激反应的联合治疗提供新思路。