SMAC模拟物Xevinapant通过双重调控胶质母细胞瘤干细胞凋亡和肿瘤免疫微环境重塑的治疗潜力

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：The reprogramming impact of SMAC-mimetic on glioblastoma stem cells and the immune tumor microenvironment evolution

本研究针对胶质母细胞瘤(GBM)治疗中面临的干细胞耐药和免疫抑制微环境(TME)两大难题，首次在单细胞层面揭示了SMAC模拟物Xevinapant通过靶向凋亡抑制蛋白(IAPs)同时诱导胶质瘤干细胞(GSCs)凋亡和激活抗肿瘤免疫反应的双重机制。研究发现Xevinapant能剂量依赖性抑制BIRC2/BIRC3表达，显著延长荷瘤小鼠生存期；单细胞测序(scRNA-seq)证实其可增加CD4+ T细胞、树突状细胞(DCs)浸润并逆转免疫抑制状态，为GBM联合治疗提供了新策略。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)被称为"头号脑癌杀手"，患者中位生存期仅14个月，传统治疗面临三大"拦路虎"：具有干细胞特性的肿瘤细胞(GSCs)对放化疗天然抵抗、肿瘤异质性如同"变形金刚"般难以靶向、以及免疫抑制微环境(TME)形成的"铜墙铁壁"。更棘手的是，GSCs能通过高表达凋亡抑制蛋白家族(IAPs)逃避细胞死亡，同时招募调节性T细胞(Tregs)和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)构建免疫豁免屏障。

美国莫菲特癌症中心的Qiong Wu团队在《Journal of Experimental》发表突破性研究，发现SMAC模拟物Xevinapant能像"特洛伊木马"般同时瓦解这两道防线。研究人员采用患者来源GSCs体外模型、免疫健全/缺陷小鼠原位移植模型，结合单细胞转录组测序(scRNA-seq)和LINCS数据库药物筛选等关键技术，首次绘制了Xevinapant作用的全景图谱。

Xevinapant诱导人和小鼠GSCs凋亡并抑制肿瘤生长
通过剂量梯度实验证实，Xevinapant可剂量依赖性降低cIAP1(BIRC2)和cIAP2(BIRC3)表达，激活caspase-3/7导致GSCs凋亡。在免疫缺陷小鼠模型中，治疗组生存期显著延长（GSC2模型p<0.001），免疫健全小鼠的肿瘤组织检测到大量cleaved caspase-3阳性细胞。

BIRC2和BIRC3表达与GBM免疫细胞浸润相关
生物信息学分析发现，BIRC3表达与树突状细胞(DCs)浸润呈正相关(Rho=-0.475)，且高表达组富集Tregs和髓系抑制细胞(MDSCs)。单细胞测序显示Xevinapant治疗后免疫细胞比例从5.7%跃升至14.3%，其中CD4⁺ T细胞增加8倍，DCs增加3倍，巨噬细胞占比从17.1%飙升至49%。

Xevinapant治疗重编程TME细胞组成
scRNA-seq揭示治疗后肿瘤细胞向间质型(MES-like)和星形细胞样(AC-like)亚型转化，伴随缺氧信号激活。关键的是，免疫细胞中E2F信号被抑制（影响DCs成熟），而中性粒细胞中MMP9表达显著改变，巨噬细胞中免疫抑制标志物Arg1下调。

鉴定克服Xevinapant耐药的有效药物组合
通过LINCS数据库筛选发现黄酮类化合物ST-059620能逆转耐药特征。在耐药GSCs中，两药联用产生显著协同效应（GSC4模型协同分数21.551），且可阻止125μM剂量下的耐药性演化。

这项研究开创性地证明Xevinapant具有"一石二鸟"的治疗价值：既通过IAPs降解直接杀伤GSCs，又重塑免疫微环境打破免疫抑制。特别值得注意的是，单细胞分辨率揭示了药物引起的"双刃剑"效应——在激活抗肿瘤免疫的同时，也驱动肿瘤细胞向缺氧耐受状态演化。研究者创新的耐药逆转策略为临床联合用药提供了明确方向，包括与免疫检查点抑制剂或ST-059620等小分子联用的潜在方案。该成果为GBM这种"冷肿瘤"的免疫治疗带来了新的曙光，其揭示的BIRC3-DCs-Tregs调控轴也为理解肿瘤免疫逃逸提供了新视角。