L型氨基酸转运体LAT1通过L-色氨酸/QPRT/NAD+通路重塑三阴性乳腺癌代谢促进化疗耐药

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：Amino acid transporter LAT1 (SLC7A5) promotes metabolic rewiring in TNBC progression through the L-Trp/QPRT/NAD+ pathway

本研究揭示了L型氨基酸转运体LAT1(SLC7A5)通过调控L-色氨酸摄取和NAD+合成，激活PKM2/LDHA糖酵解通路，驱动三阴性乳腺癌(TNBC)进展和化疗耐药。研究人员采用PDX模型、代谢组学和基因沉默技术，证实靶向LAT1可协同增强阿霉素疗效，为TNBC治疗提供新策略。

　　

三阴性乳腺癌(TNBC)因其侵袭性强、治疗手段有限，被称为乳腺癌中的"最凶险亚型"。尽管新辅助化疗能使约20%患者达到病理完全缓解，但多数患者面临高复发率和耐药难题。这种困境背后，隐藏着癌细胞独特的代谢特征——它们像"贪吃的怪兽"般疯狂摄取营养物质，尤其是通过过度表达葡萄糖和氨基酸转运蛋白来满足能量需求。在众多代谢调控因子中，L型氨基酸转运体1(LAT1/SLC7A5)作为癌症特异性氨基酸转运通道，其作用机制却始终蒙着神秘面纱。

美国托马斯杰斐逊大学的研究团队在《BMC》发表的重要研究，首次揭开了LAT1通过L-色氨酸(L-Trp)/喹啉酸磷酸核糖转移酶(QPRT)/NAD⁺通路重塑TNBC代谢的分子机制。研究采用多组学分析结合体内外实验证实，抑制LAT1可显著增强化疗药物敏感性，为克服TNBC耐药提供了全新靶点。

研究团队运用了四大关键技术：①基于TCGA数据库的生物信息学分析揭示LAT1与预后的关联；②构建原位移植、同源移植和PDX小鼠模型评估肿瘤生长；③LC-MS代谢组学分析代谢物变化；④Seahorse能量代谢分析仪检测糖酵解活性。

LAT1在TNBC中高表达且预示不良预后
通过分析TCGA数据和乳腺癌组织芯片，发现LAT1在TNBC中表达最高，其高表达患者总生存期显著缩短。免疫组化显示TNBC组织中LAT1蛋白水平是正常组织的3倍，且复发患者LAT1表达更高。

LAT1抑制显著削弱TNBC恶性表型
基因沉默实验显示，敲低LAT1使TNBC细胞活力下降60-75%，增殖和迁移能力减半。小鼠模型中，LAT1抑制剂JPH203使肿瘤体积缩小67%，生物发光信号减弱82%。

代谢重编程机制解析
GSEA分析发现LAT1高表达样本富集糖酵解通路。实验证实LAT1沉默导致葡萄糖-6-磷酸和乳酸水平下降50%，ECAR值降低。机制上，LAT1通过促进L-Trp摄取，上调QPRT表达，使NAD⁺/NADH比值提升2.3倍，进而激活磷酸化PKM2(Tyr105)和LDHA(Tyr10)。

破解化疗耐药难题
在阿霉素耐药PDX模型中，耐药细胞LAT1表达升高7倍。补充NAD⁺可逆转LAT1沉默导致的糖酵解抑制，而JPH203与阿霉素联用使耐药细胞IC₅₀值降低21倍，协同指数达0.3。

这项研究首次绘制了LAT1-L-Trp-QPRT-NAD⁺-PKM2/LDHA代谢轴在TNBC中的完整调控网络。特别值得注意的是，该团队在PDX模型中模拟临床耐药演化过程，通过四代药物压力筛选获得耐药株，为转化医学研究提供了宝贵模型。研究不仅阐明了氨基酸转运体调控糖酵解的新机制，更开创性地将LAT1抑制剂JPH203（已完成II期临床试验）重新定位为TNBC化疗增敏剂，具有重要的临床转化价值。未来研究可进一步探索LAT1在肿瘤微环境代谢互作中的作用，以及其抑制剂与其他靶向药物的联用策略。