基于逆概率加权法的Cilta-cel与常规方案治疗来那度胺难治性多发性骨髓瘤生存结局比较研究

针对来那度胺难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者治疗选择有限的临床难题，研究者通过CARTITUDE-4试验34个月随访数据，采用逆概率治疗加权法(IPTW)比较CAR-T疗法ciltacabtagene autoleucel(cilta-cel)与DVd/DKd/Kd/Pd等常规方案的疗效差异。结果显示cilta-cel显著改善无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，支持其作为二线治疗新选择，为临床决策提供高级别循证依据。

　　

多发性骨髓瘤(MM)作为血液系统第二大常见恶性肿瘤，其治疗领域近年来虽取得显著进展，但来那度胺(lenalidomide)耐药问题日益凸显——约半数患者在首次复发时即出现耐药，导致后续治疗选择有限。这一临床困境催生了以B细胞成熟抗原(BCMA)为靶点的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法ciltacabtagene autoleucel(cilta-cel)的研发。由Mayo Clinic的Rafael Fonseca领衔的国际研究团队在《Advances in Therapy》发表重要成果，通过创新性的间接比较研究方法，为cilta-cel在早期治疗线数中的应用提供了令人信服的证据。

研究采用逆概率治疗加权(IPTW)这一高级统计方法，整合CARTITUDE-4试验34个月随访数据与CASTOR、CANDOR、APOLLO三项关键临床试验的个体患者数据(IPD)。通过严格匹配基线特征（包括难治状态、ISS分期、浆细胞瘤/髓外病变等关键预后因素），比较cilta-cel与daratumumab联合硼替佐米/地塞米松(DVd)、daratumumab联合卡非佐米/地塞米松(DKd)、卡非佐米/地塞米松(Kd)及泊马度胺/地塞米松(Pd)四种常规方案的疗效差异。研究特别排除了53例既往接受抗CD38治疗的患者以确保队列可比性。

主要研究结果

生存获益显著
通过加权分析显示，cilta-cel组中位PFS未达到，而调整后对照组中位PFS分别为：DVd 8.8个月(HR 0.21)、DKd 28.1个月(HR 0.58)、Kd 11.1个月(HR 0.32)和Pd 8.3个月(HR 0.23)。更令人振奋的是OS数据：cilta-cel组死亡风险较各对照组降低31-69%，其中对比Pd方案的HR值达0.31(p<0.0001)。

深度缓解优势
尽管总体缓解率(ORR)差异不显著(89.7% vs 72.7-79.6%)，但cilta-cel在深度缓解指标上表现突出：≥完全缓解(CR)率达81.9%，较DKd(26.5%)高2.71倍，较Pd(2.2%)更是高达31.47倍。这种深度缓解与长期生存获益呈现显著相关性。

方法学严谨性
研究通过E值分析证实，需要极强力的未测量混杂因素(HR 3.75-10.59)才能推翻当前结论。敏感性分析采用ATT/ATC等多种加权策略，结果保持高度一致，强化了研究结论的可靠性。

这项研究具有三重转化医学价值：首先，首次通过高级统计方法证实CAR-T疗法在早期治疗线数中的生存优势，可能改变现行治疗格局；其次，为来那度胺难治性这一临床难题提供突破性解决方案；最后，建立的IPTW分析方法为未来跨试验比较研究提供了方法学范本。值得注意的是，尽管DKd方案展现出最佳对照疗效，但cilta-cel仍保持显著优势，这一发现对临床决策具有重要指导意义。

研究者特别指出，cilta-cel的髓外病变患者比例更高（调整后仍存在不平衡），这意味着实际临床差异可能被低估。随着随访时间延长至34个月，cilta-cel的生存曲线仍未出现平台期，提示部分患者可能获得长期疾病控制，这一现象值得后续机制探索。该研究为将CAR-T疗法前移至二线治疗提供了迄今为止最有力的循证依据，有望改写临床实践指南。