儿童Rett综合征15年临床随访研究：揭示MECP2基因突变谱与多学科干预效果

本研究针对罕见神经发育障碍Rett综合征(RTT)，通过15年回顾性队列分析，系统评估了12例携带MECP2致病突变患儿的临床特征与干预效果。研究发现诊断年龄中位数降至35个月，58.3%为经典RTT表型，鉴定出10种新型MECP2变异，75%患儿伴发癫痫。研究首次报道葡萄牙RTT患者队列特征，为优化多学科管理（物理/作业/言语治疗联合抗癫痫方案）提供循证依据，对推动基因治疗临床试验具有参考价值。

　　

在神经发育障碍领域，Rett综合征(RTT)犹如一个神秘的"倒退魔咒"——患儿在出生后6-18个月会突然丧失已获得的语言和运动能力，伴随出现特征性的手部刻板动作。这种主要由MECP2基因突变引发的疾病，全球发病率约7.1/10万女性，但男性患者往往预后更差。尽管1999年就已明确其遗传病因，但临床仍面临三大挑战：诊断延迟（传统需3-5年）、表型异质性显著（超过250种MECP2变异），以及缺乏根治性治疗（2023年前美国FDA仅批准trofinetide缓解症状）。

葡萄牙科英布拉大学医院儿童发育中心的Mariana Cortez Ferreira团队，通过分析2010-2024年间12例经基因确诊的RTT患儿医疗记录，在《European Journal of Pediatrics》发表了首个葡萄牙RTT长期随访研究。该研究采用单中心回顾性队列设计，严格依据Rett Search Consortium修订诊断标准进行表型分类，通过全基因组测序和单基因检测确认致病突变，并系统收集了运动功能、癫痫控制、多学科干预等纵向数据。

临床特征与诊断进展
研究发现患儿症状中位起病年龄为15个月，但诊断延迟显著改善：2010年前确诊中位年龄>4岁，2020年后降至<3岁。91.7%为女性患者，唯一男性病例呈现更早症状发作（9个月）和更差预后（10岁死亡）。分子层面鉴定出c.634delG等10种MECP2变异，均为新生突变，但未发现明确基因型-表型关联。值得注意的是，手部功能丧失（中位14.5个月）早于语言退化（19个月），这为早期识别提供了重要线索。

并发症与管理策略
75%患儿发展为癫痫（中位2岁起病），44.4%为难治性癫痫，最常用抗惊厥药为氯巴占。脊柱侧凸（58.3%）和便秘（66.7%）是主要非神经系统并发症。所有患儿接受≥3种康复治疗，物理治疗（100%）、作业治疗（91.7%）和言语治疗（91.7%）构成核心干预体系。41.7%患儿在6岁后需轮椅辅助，反映运动功能进行性退化。

突破性发现与临床启示
该研究首次揭示葡萄牙RTT人群特征：诊断年龄缩短反映基因检测普及，但经典RTT占比（58.3%）低于国际报告（70-80%），提示可能存在地域特异性变异谱。尽管当前治疗仍以症状管理为主，研究强调早期多学科干预可显著改善生活质量——接受≥6种治疗的患儿功能保留时间延长30%。

这项研究为RTT自然史提供了关键数据，特别是男性病例的详细描述填补了临床认知空白。随着基因治疗（如MECP2载体AAV9临床试验）进入Ⅰ期研究阶段，该队列建立的临床评估体系将有助于未来疗效评价。作者建议建立国家级RTT注册系统以促进精准分型，并呼吁将神经发育监测纳入婴幼儿常规体检，这对实现"症状前诊断"具有重要战略意义。