I型和II型干扰素特异性表达特征在自身免疫疾病和癌症中的研究意义

《Journal of Translational Medicine》：Expression signatures with specificity for type I and II IFN response and relevance for autoimmune diseases and cancer

本研究针对干扰素(IFN)信号通路在疾病中的复杂作用，开发了能区分I型(IFN-I)和II型(IFN-II)干扰素响应的基因表达特征。通过整合多组RNA-seq数据的网络荟萃分析，研究人员建立了IFN-I(含20个基因)和IFN-II(含6个基因)特异性签名，并在单细胞和疾病数据集中验证其区分能力。该研究为解析系统性红斑狼疮(SLE)疾病活动度与IFN-I的关联、预测癌症免疫检查点抑制剂(ICI)疗效提供了新工具，发表于《Journal of Translational Medicine》。

　　

干扰素(Interferon, IFN)作为免疫系统的关键调控分子，其异常信号传导与多种疾病密切相关。然而，现有研究面临两大挑战：一是组织样本中难以区分I型(IFN-I)和II型(IFN-II)干扰素的特异性响应；二是多数已发表的干扰素特征基因集混杂了不同类型干扰素的信号，且局限于特定细胞环境或疾病背景。这种局限性严重阻碍了研究人员在复杂组织（如肿瘤微环境或自身免疫疾病病变组织）中精确解析干扰素的作用机制。

为解决这一难题，来自德国癌症研究中心等单位的研究团队在《Journal of Translational Medicine》发表创新性研究。他们通过整合五种不同健康细胞类型的体外干扰素刺激RNA-seq数据，采用网络荟萃分析(Network Meta-Analysis)这一超越传统方法的统计策略，成功建立了具有高度特异性的IFN-I和IFN-II基因表达特征。这些特征不仅在单细胞水平验证了干扰素响应的细胞类型特异性，更在系统性红斑狼疮(SLE)和癌症免疫治疗等临床场景中展现出重要应用价值。

研究主要采用三大关键技术：1）整合5个独立RNA-seq数据集进行网络荟萃分析，比较IFN-α、IFN-β和IFN-γ的差异表达基因；2）利用TCGA癌症队列和3个免疫检查点抑制剂临床试验数据集进行临床相关性验证；3）通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)解析干扰素响应在免疫细胞亚群的分布特征。所有分析均基于公开数据集，包括GEO收录的GSE161916等9个数据集。

结果解读

发现干扰素响应特征

通过筛选5,000个高变基因，研究人员发现IFN-α和IFN-β（均属IFN-I）的转录响应高度相似，而IFN-γ（IFN-II）激活的基因集显著不同。最终建立的IFN-I特征(IFNa-Aybey)包含20个基因（如ISG15、MX1），IFN-II特征(IFNg-Aybey)含6个基因（如CD74、CXCL9）。

验证特征特异性

在肺基底细胞、支气管上皮细胞等验证模型中，IFN-I特征对IFN-α/β刺激的响应强度比IFN-II特征高2-3倍（p<0.05），反之亦然。单细胞分析显示，IFN-II特征能特异性识别髓系细胞中的IFN-γ响应，这是其他已发表特征未能实现的。

疾病关联分析

在3个SLE患者队列中，IFN-I特征评分与SLEDAI（疾病活动指数）呈显著正相关（Spearman r=0.46），优于多数已发表特征。而IFN-II特征与疾病活动度无关，印证了IFN-I在SLE中的主导作用。

癌症免疫治疗预测

在黑色素瘤、胃癌等ICI治疗队列中，基线期高IFN-II特征评分的患者应答率显著提高（p<0.01）。其预测效能（AUC=0.7）与临床参考标准IFNg-Ayers特征相当，但基因数更少（6 vs 10）。

结论与展望

该研究建立的干扰素特征具有三大突破：1）首次通过多数据集整合实现IFN-I/II信号的精准区分；2）在单细胞层面揭示IFN-γ响应主要存在于髓系细胞；3）证实IFN-II特征可作为ICI疗效预测标志物。这些发现为理解干扰素在肿瘤免疫循环中的作用提供了新视角，其开源分析流程（GitHub可获取）更将促进该领域的标准化研究。未来，这些特征或可指导SLE的IFN靶向治疗策略优化，并为癌症免疫治疗的生物标志物开发奠定基础。