纳米结构脂质载体负载的干粉吸入剂用于两性霉素B肺部递送治疗过敏性支气管肺曲霉病

本研究针对两性霉素B(AmB)口服和注射剂型在治疗过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)中存在的生物利用度低、肾毒性等问题，创新性开发了纳米结构脂质载体(NLCs)负载的干粉吸入剂(DPI)。通过优化配方(NLCs-AmB 2)，实现了199.95±18.97 nm的纳米粒径和21.37%的高载药量，体外释放率达94.38±5.68%，肺部药物浓度提升至7.33±0.56 μg/mL，为ABPA的靶向治疗提供了新策略。

　　

过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)是一种由烟曲霉(Aspergillus fumigatus)引发的呼吸道疾病，全球约2.5%的哮喘患者受其困扰。当前主流治疗药物两性霉素B(Amphotericin B, AmB)面临严峻挑战：口服制剂因生物利用度仅0.2-0.9%难以起效，注射剂又存在严重肾毒性。更棘手的是，传统脂质体(如AmBisome^?)载药量有限且易泄漏，而固体脂质纳米粒(SLN)因结构致密导致载药能力不足。如何突破这些技术瓶颈，实现AmB的高效肺部靶向递送，成为亟待解决的科学难题。

针对这一挑战，来自印度尼西亚哈桑丁大学的研究团队创新性地将纳米结构脂质载体(Nanostructured Lipid Carriers, NLCs)与干粉吸入剂(Dry Powder Inhaler, DPI)技术相结合，开发出NLCs-AmB-DPI新型给药系统。该研究通过优化固体脂质(Compritol^? 888 ATO)与液体脂质(油酸)比例(70:30至99.9:0.1)，构建了具有"缺陷型"基质结构的NLCs，显著提升了载药空间。相关成果发表在《International Journal of Pharmaceutics》上，为ABPA的精准治疗提供了全新解决方案。

研究团队采用热乳化-超声法制备NLCs，通过动态光散射(DLS)测定粒径，X射线衍射(XRD)分析晶体结构，并建立大鼠模型进行药代动力学研究。关键创新在于将液态脂质引入传统SLN体系，利用其形成的非完美晶体结构增加药物包封率。

材料与方法
选用油酸和Compritol^? 888 ATO作为液态/固态脂质材料，采用Box-Behnken设计优化配方。通过差示扫描量热法(DSC)验证AmB的封装状态，透射电镜(TEM)观察形态特征，并采用Andersen级联撞击器评估DPI的肺部沉积率。

表征结果
最优配方NLCs-AmB 2展现出色性能：粒径199.95±18.97 nm(显著小于NLCs-AmB 3的983.45±52.34 nm)，多分散指数(PDI)0.221±0.032，载药量达21.37%。XRD证实AmB以无定形态存在于脂质基质中，FTIR显示药物与载体间存在氢键相互作用。

体外释放
NLCs-AmB在24小时内的累积释放率达94.38±5.68%，远超纯AmB的11.43±1.83%。这种突释-缓释双相模式既保证快速起效，又维持长效作用。

DPI性能
NLCs-AmB-DPI 3展现出最佳流动特性：卡尔指数12.34±1.25°，豪斯纳比1.21±0.03，符合肺部给药要求。体外沉积实验显示细颗粒分数(FPF)达68.7±3.2%，确保药物有效抵达肺泡。

体内药代动力学
大鼠吸入给药后，肺部AmB浓度达7.33±0.56 μg/mL，是静脉给药的3.2倍。更重要的是，肾脏药物蓄积量降低62%，显著减轻了肾毒性风险。

这项研究开创性地将NLCs与DPI技术融合，解决了AmB递送的多重难题：通过NLCs的"缺陷型"结构将载药量提升至脂质体的4倍；DPI剂型规避了注射给药的系统毒性；肺部直接递送使病灶药物浓度达到治疗窗的8倍。尤为重要的是，该技术可扩展应用于其他BSC IV类药物的递送系统开发。研究团队特别指出，这种无需冷链储存的干粉制剂更适合资源有限地区使用，为全球3.34亿哮喘患者中潜在的ABPA病例提供了可及性治疗方案。未来研究将聚焦于临床转化，包括规模化生产工艺优化和长期稳定性考察。

（注：文中所有数据均引自原文，技术参数保留原始表达方式如±符号和上下标格式）