壳聚糖纳米颗粒泡沫递送4-苯基丁酸实现路易氏剂皮肤损伤的同步去污与治疗

本研究针对化学战剂路易氏剂（Lewisite）引发的皮肤损伤缺乏有效解毒剂的临床难题，开发了一种基于壳聚糖纳米颗粒（chitosan nanoparticles）的泡沫制剂F39。研究通过离子凝胶法优化制备了负载4-苯基丁酸（4-PBA）的纳米颗粒N31（低分子量壳聚糖）和N35（中分子量壳聚糖），粒径分别为141.88±26.31 nm和176.10±36.97 nm，包封率>93%。体外实验证实该制剂兼具>70%的去污效率和24小时缓释特性，透皮实验显示N35能减少38.4%的4-PBA渗透（214.35±16.6 μg/cm2 vs 游离药物348.10±5.37 μg/cm2）。动物实验表明含N35+NAC（N-乙酰半胱氨酸）的泡沫可显著减轻苯胂氧化物（PAO）诱导的小鼠皮肤炎症和细胞凋亡，为化学战剂损伤提供新型双功能治疗方案。

　　

化学战剂的威胁从未远离现代世界。路易氏剂（Lewisite）作为典型的含砷起疱剂，能在接触后数小时内引发皮肤剧烈疼痛、红斑和水疱，严重时导致全身中毒甚至死亡。尽管国际社会已禁止化学武器使用，但现存库存和潜在恐怖袭击风险仍构成重大公共卫生挑战。当前临床使用的解毒剂二巯基丙醇（BAL）需肌肉注射且治疗窗窄，而水溶性衍生物又疗效不足。更棘手的是，路易氏剂通过诱导内质网应激（ER stress）和活性氧（ROS）爆发，激活未折叠蛋白反应（UPR）通路，最终引发持续性炎症和组织损伤。这种复杂的病理机制要求新型解毒剂既能快速中和皮肤残留毒剂，又能持续调控细胞应激反应。

针对这一难题，美国阿拉巴马大学伯明翰分校的研究团队创新性地将FDA批准的尿素循环障碍药物4-苯基丁酸（4-PBA）开发成纳米缓释制剂。4-PBA作为化学分子伴侣（chemical chaperone），可通过抑制UPR信号通路减轻ER应激，但其口服制剂存在生物利用度低、全身副作用等问题。研究团队在《International Journal of Pharmaceutics》发表的研究中，构建了基于壳聚糖纳米颗粒的泡沫递送系统，实现了路易氏剂皮肤损伤的同步去污与治疗。

研究采用离子凝胶法制备4-PBA纳米颗粒，通过扫描电镜（SEM）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）和差示扫描量热法（DSC）表征理化性质；采用Franz扩散池进行体外释放（IVRT）和透皮（IVPT）实验；使用Ptch1+/-/SKH-1无毛小鼠模型评估体内疗效，通过组织病理学、TUNEL染色和蛋白免疫印迹分析治疗机制。

3.1 纳米颗粒的制备与表征
优化后的N35（中分子量壳聚糖）载药量达10.09%，粒径176.10±36.97 nm，PDI 0.26，zeta电位-19.37 mV。FTIR显示4-PBA羧基峰从1700 cm^-1位移至1630 cm^-1，证实其与壳聚糖氨基的相互作用。DSC证明药物以无定形态存在于纳米颗粒中。

3.5 稳定性研究
25°C/60% RH条件下储存30天，N35载药量无显著下降；40°C/75% RH加速试验中载药量减少38%，表明需冷藏保存。

3.6 体外释放研究
泡沫负载的N35在24小时内释放65.58%的4-PBA，显著高于N31的18.11%，显示中分子量壳聚糖更利于药物缓释。

3.7 透皮行为分析
在PAO损伤的人体皮肤上，N35组24小时累积渗透量（158.54±53.93 μg/cm²）显著高于N31组（138.25±14.72 μg/cm²），滞后时间分别为4.89±0.70 h和7.90±0.94 h。

3.9 体内疗效验证
含N35+NAC的泡沫使PAO暴露小鼠的Draize评分降低67%，病理切片显示表皮-真皮分离减少，TUNEL阳性细胞减少82%。Western blot证实该制剂能下调UPR通路关键蛋白ATF4、CHOP和p-eIF2α的表达。

这项研究开创性地将纳米技术与临床需求相结合，其双功能泡沫制剂兼具三大创新点：采用非离子表面活性剂Tween 20替代传统SLES，降低皮肤刺激性；壳聚糖纳米颗粒实现4-PBA的局部缓释，避免全身副作用；配伍NAC增强抗氧化效果。该方案不仅适用于化学战剂损伤，也为其他ER应激相关皮肤疾病（如银屑病、特应性皮炎）提供了新治疗思路。未来研究可进一步优化纳米颗粒的冻干工艺，并开发可视化指示系统以提升战场适用性。