膳食-肠道菌群-肝胆癌的因果链：孟德尔随机化揭示锌与Mollicutes RF9的关键介导作用

本研究通过两样本孟德尔随机化(MR)分析，首次系统揭示了88种膳食成分、1080种肠道菌群特征与肝胆癌的因果关联。研究发现17种膳食因素(如维生素B12、脱脂牛奶)和101种微生物特征(如Mollicutes RF9、Firmicutes I)与肝癌(HCC)和胆道癌(BTC)风险显著相关，其中锌通过介导Mollicutes RF9降低31%的BTC风险。该研究为基于微生物组的膳食干预策略提供了遗传学证据，对肝胆癌预防具有重要指导意义。

　　

肝胆癌是全球健康重大威胁，肝癌(HCC)位列癌症相关死亡第三位，胆道癌(BTC)则因隐匿性强、疗效差成为临床难题。近年研究发现，饮食因素与肠道菌群在肿瘤发生中扮演关键角色——2018年全球21.5%的消化道癌归因于不良饮食，而特定菌株如肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)可破坏肠道屏障直接促进肝癌发展。然而，传统观察性研究难以区分因果关联，膳食-菌群-肿瘤三者间的相互作用机制仍是未解之谜。

复旦大学肿瘤研究所团队在《AMB Express》发表突破性研究，采用两样本孟德尔随机化(MR)方法，首次系统分析了欧洲人群88种膳食成分、1080个菌群特征与肝胆癌的遗传因果关系。研究创新性地结合正向/反向MR与两步中介分析，发现锌通过调控Mollicutes RF9菌群降低31%的BTC风险，为"精准营养"干预提供了分子靶点。

研究关键技术包括：1)从Pan-UKBB项目获取88种膳食GWAS数据；2)整合MiBioGen等三大队列1080个菌群特征；3)采用FinnGen数据库500例HCC和1207例BTC病例；4)IVW(逆方差加权)为主分析方法；5)通过Delta法计算中介效应。

主要结果
膳食与肝胆癌的因果关系
研究发现动物源性膳食如黄油(OR=9.34)和脱脂牛奶(OR=11.06)显著增加HCC风险，而植物源性橄榄酱(OR=0.73)和锌补充剂(OR=0.74)具有保护作用。值得注意的是，维生素B₁₂对HCC(OR=1.35)和BTC(OR=1.26)均呈风险效应，反向MR揭示肝癌患者更倾向摄入奶酪酱(OR=1.12)和葡萄糖胺(OR=1.04)。

菌群与肝胆癌的因果关系
在菌门水平，Firmicutes I与BTC风险强烈相关(OR=46.28)，而Elusimicrobiota对HCC具保护性(OR=0.16)。关键致病菌包括Mollicutes RF9(OR=1.71)和Helicobacter属(OR=7.77)，保护性菌属如乳酸菌目(Lactobacillales, OR=0.52)。代谢通路分析显示GBPA-尿酸生物合成通路与BTC风险降低显著相关(p=2.50×10^-7)。

菌群介导效应
两步MR揭示43个菌群特征介导膳食效应，其中：

• Mollicutes RF9介导31.24%的锌-BTC保护效应
• Anaerotruncus菌属介导31.23%的橄榄酱-BTC保护效应
• Ruminococcus lactaris介导31.58%的BTC对肉汁摄入影响

结论与意义
该研究首次绘制了膳食-菌群-肝胆癌的因果网络，揭示锌-Mollicutes RF9轴的关键保护机制。发现脱脂牛奶等"健康食品"可能意外增加肿瘤风险，而橄榄制品通过调控Anaerotruncus菌产生抗癌效应。这些发现为开发菌群靶向膳食策略提供了遗传学依据，对肝胆癌一级预防具有重要临床指导价值。未来需通过干预试验验证这些因果机制，推动精准营养在肿瘤防治中的应用。