心包脂肪组织通过促进纤维化和炎症反应加剧压力超负荷诱导的小鼠射血分数降低型心力衰竭

本研究针对压力超负荷导致的心力衰竭（HFrEF）发病机制，揭示了心包脂肪组织（PAT）在疾病进展中的关键作用。研究人员通过小鼠主动脉缩窄（TAC）模型结合PAT切除术发现，PAT通过促进促炎性单核细胞/巨噬细胞浸润、上调促纤维化基因表达（如Postn、Ctgf）和加剧冠状动脉周围纤维化，推动HFrEF的发生发展。该研究为理解非代谢性心力衰竭的病理机制提供了新视角，并为靶向干预PAT的治疗策略提供了理论依据。

　　

心脏被一层特殊的脂肪组织包裹，这些脂肪不仅储存能量，还可能影响心脏健康。近年来，临床研究发现心脏周围脂肪组织（尤其是心外膜脂肪）的厚度与心力衰竭严重程度相关，但其具体机制尚不清楚。更令人困惑的是，在非代谢性疾病（如主动脉狭窄）导致的心力衰竭中，脂肪组织的作用是否独立于肥胖和糖尿病等代谢异常？这个问题对于理解心力衰竭的异质性机制至关重要。

德国慕尼黑大学等机构的研究团队在《Basic Research in Cardiology》发表的研究给出了答案。他们发现心包脂肪组织（PAT）在压力超负荷诱导的心力衰竭中扮演着"推手"角色，通过独特的纤维化-炎症机制促进疾病进展至射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）。

研究采用的主要技术方法包括：建立小鼠主动脉缩窄（TAC）模型模拟压力超负荷（n≥10/组）；超声心动图评估心功能；流式细胞术分析免疫细胞亚群；RNA测序解析PAT转录组特征；体外实验验证PAT蛋白对心脏成纤维细胞的激活作用。

研究结果部分：

1. Impact of PAT removal on pressure-overload-induced LV hypertrophy
   PAT切除不影响早期（1周）和慢性期（8周）压力超负荷诱导的心肌肥厚，但能阻止12周时的病理性心脏重量增加和左心室质量增加。

2. Impact of PAT removal on pressure-overload-induced LV dilation and dysfunction
   PAT切除显著改善12周时的左心室扩张（舒张末期直径：TAC 4.8±0.1mm vs TAC-PAT 4.3±0.1mm）和收缩功能障碍（射血分数：TAC 35±2% vs TAC-PAT 45±3%），并降低肺充血发生率。

3. Impact of PAT removal on pressure-overload-associated LV inflammation
   早期（1周）压力超负荷诱导的促炎性Ly6C^high单核细胞和巨噬细胞（Timd4-Ly6C^highMHCII⁺）浸润在PAT存在时更为显著（21% vs 13%），而PAT切除促进修复性Ly6C^low亚群扩增。

4. Impact of PAT removal on pressure-overload-triggered fibrosis
   PAT切除显著降低促纤维化基因表达（Ctgf降低2.1倍），并减少冠状动脉周围纤维化（减少38%）和微小瘢痕形成。RNA测序显示1周TAC即诱导PAT中胶原（Col1a1/2，Col3a1）和单核细胞趋化因子（Ccl6，Ccl8）基因显著上调。

5. Impact of PAT on LV fibroblast phenotype
   体外实验证实，来自TAC小鼠的PAT蛋白可激活心脏成纤维细胞，使其增殖增加1.8倍，胶原产生增加2.3倍。

研究结论指出，PAT通过双重机制促进HFrEF发展：一方面通过早期（1周TAC）启动促纤维化（ECM沉积）和促炎性（单核细胞趋化）转录程序；另一方面通过持续促进CD206⁺巨噬细胞冠状动脉周围聚集和Postn表达上调，加剧纤维化反应。值得注意的是，这种作用独立于PAT质量变化，表明其功能改变而非体积增加是关键。

该研究的创新性在于首次阐明PAT在非代谢性心力衰竭中的独立作用，突破了传统认为脂肪组织仅通过代谢异常影响心脏功能的认知。研究发现PAT可作为机械应力传感器，在压力超负荷早期即启动病理性重构程序，这为临床干预提供了关键时间窗口。从转化医学角度看，靶向PAT分泌组（如CCL6/8、Postn）可能成为延缓心力衰竭进展的新策略，特别是对于主动脉狭窄等压力超负荷相关心脏病患者。研究还提示，即使在没有明显肥胖的情况下，心脏周围脂肪组织的功能状态也值得临床关注。