基于生物信息学的镉诱导肺腺癌治疗靶点发现：氧化白藜芦醇的多靶点调控机制

本研究针对镉(Cd)暴露诱发肺腺癌(LUAD)的分子机制开展多组学分析，通过整合5个GEO数据集鉴定出116个差异表达基因(DEGs)，发现Mmp9、Colla1、Cdh5和Pecam-1四个核心枢纽基因。研究人员建立Cd诱导大鼠模型验证靶点，并首次证实天然多酚氧化白藜芦醇(O-RES)能通过特异性结合这些靶点逆转Cd诱导的转录异常。该研究为环境致癌物相关LUAD提供了新型生物标志物和化学预防策略，发表于《Biological Trace Element Research》。

　　

在非小细胞肺癌(NSCLC)中，肺腺癌(LUAD)作为主要亚型占癌症相关死亡的重大比例。尽管早期诊断和手术技术取得进展，但环境重金属镉(Cd)暴露与LUAD发病的关联机制仍不明确。更棘手的是，传统化疗面临耐药性问题，而免疫治疗又存在响应率差异大等挑战。这种背景下，寻找既能预防环境致癌又具多靶点治疗潜力的天然化合物成为研究热点。

Atatürk大学分子生物学与遗传学系的研究团队通过创新性的"干湿结合"研究策略，揭示了Cd诱导LUAD的关键分子事件链。研究人员首先对5个独立LUAD数据集(GSE32867等)进行生物信息学挖掘，鉴定出30个上调和86个下调的差异基因。通过蛋白互作网络和五种拓扑算法，锁定Mmp9、Colla1(上调)与Cdh5、Pecam-1(下调)作为核心枢纽基因。令人振奋的是，在Cd暴露大鼠模型中，这些基因的表达改变与人类LUAD高度一致，而天然多酚O-RES能完全逆转这种异常。分子对接显示O-RES与四个靶点结合能达-4.6至-9.2 kcal/mol，其中与Mmp9的相互作用涉及GLU416等关键氨基酸。该成果为环境相关肺癌的早期干预提供了新思路。

研究采用多组学整合分析技术路线：①从GEO数据库获取5个LUAD转录组数据集，使用GEO2R筛选DEGs；②通过STRING数据库构建蛋白互作网络，应用CytoHubba插件的五种算法识别枢纽基因；③利用GEPIA和UALCAN平台进行临床数据验证；④建立CdCl₂诱导的SD大鼠模型(5 mg/kg/day，14天)，设置O-RES干预组(50/100 mg/kg)；⑤采用AutoDock Vina进行分子对接，分析O-RES与靶蛋白结合模式。

材料与方法
研究整合5个GEO数据集，使用GEO2R工具筛选差异基因(|log2FC|≥1，p<0.05)。通过STRING数据库(置信度≥0.7)构建蛋白互作网络，应用Cytoscape的MCODE和CytoHubba插件进行模块分析和枢纽基因预测。分子对接采用AutoDock Vina，靶蛋白包括Col1a1(1Q7D)、Mmp9(1L6J)等。

结果
DEGs鉴定与网络分析
共发现116个共同DEGs，包含30个上调基因如Mmp9、Colla1和86个下调基因如Cdh5、Pecam-1。PPI网络显示44个节点和103个相互作用，通过五种拓扑算法交叉验证确定四个核心枢纽基因。

分子对接结果
O-RES与Mmp9结合能达-9.2 kcal/mol，形成GLU416等4个氢键；与Cdh5(-7.2 kcal/mol)通过HIS20等残基结合。这种多靶点作用模式解释了其广谱调控能力。

体内验证
Cd暴露使大鼠肺组织Mmp9表达升高15倍(p<0.0001)，O-RES(100 mg/kg)可使其恢复至基线水平。Col1a1的Cd诱导性上调也被O-RES剂量依赖性抑制，表明其对ECM重塑的调控作用。

临床相关性分析
KM生存曲线显示高表达Col1a1患者中位生存期缩短24个月(HR=1.32)。UALCAN数据库证实这些基因表达与LUAD分期显著相关(p<0.001)。

讨论
该研究首次系统阐释了Cd通过Mmp9/Collal-Pecam-1/Cdh5轴促进LUAD发展的分子机制。特别值得注意的是，O-RES能同时调控ECM降解(Mmp9)、胶原沉积(Collal)、血管完整性(Cdh5)和免疫浸润(Pecam-1)四个关键环节。这种"一石多鸟"的作用特点使其在环境致癌预防方面独具优势。局限性在于尚未进行蛋白水平验证，未来可通过质谱或Western blot进一步确认。

这项研究的意义在于：①确立Cd-LUAD的特异性分子标签；②阐明O-RES通过HIS20-TRP4等关键氨基酸结合靶点的结构基础；③为重金属暴露高危人群提供可行的化学预防方案。这些发现不仅推进了对环境致癌机制的认识，也为开发基于天然产物的多靶点抗癌策略提供了理论依据。