天然化合物去甲泽拉木醛通过调控H3K18la-MESP1轴抑制胰腺癌恶性进展的机制研究

本研究揭示了胰腺癌(PC)中组蛋白乳酸化修饰(H3K18la)的关键作用，发现天然化合物去甲泽拉木醛(DML)通过抑制乳酸生成下调H3K18la水平，进而靶向转录因子MESP1抑制肿瘤增殖、迁移并促进凋亡。该研究首次阐明DML-H3K18la-MESP1调控轴在PC中的作用机制，为靶向代谢-表观遗传交叉调控的PC治疗提供新策略。

　　

胰腺癌是全球最致命的恶性肿瘤之一，其五年生存率长期低于10%。这种"癌症之王"的难治性与其独特的代谢重编程密切相关——即使在氧气充足条件下，胰腺癌细胞仍高度依赖糖酵解（Warburg效应）产生大量乳酸。乳酸不仅是代谢废物，更作为表观遗传修饰的底物，通过组蛋白乳酸化（histone lactylation）调控基因表达。然而，乳酸化修饰如何驱动胰腺癌进展？是否存在天然化合物能阻断这一致命通路？这些问题成为当前研究的关键突破口。

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的研究团队在《Cell Death Discovery》发表的研究给出了答案。他们发现天然化合物去甲泽拉木醛(DML)能破坏胰腺癌的"乳酸-H3K18la-MESP1"恶性循环：DML抑制糖酵解关键酶LDHA，减少乳酸生成和组蛋白H3K18位点乳酸化(H3K18la)，进而下调原癌基因MESP1表达，最终抑制肿瘤生长转移并诱导凋亡。这项研究首次将DML的抗癌作用与表观遗传调控联系起来，为胰腺癌治疗提供了"代谢-表观遗传"双靶点干预策略。

研究采用多组学联用技术：通过TCGA数据库分析临床预后关联；利用RNA-seq筛选DML调控的差异基因；结合ChIP-seq鉴定H3K18la结合的靶基因启动子区域；通过免疫组化、Western blot验证临床样本和细胞模型中的蛋白表达；采用CCK-8、EdU、Transwell等功能实验评估细胞表型；建立裸鼠移植瘤模型进行体内验证。

主要研究结果：

1. 胰腺癌中组蛋白乳酸化异常激活
   分析42对临床样本发现，肿瘤组织中Pan Kla和H3K18la水平显著高于癌旁组织。TCGA数据显示，乳酸代谢相关基因(LDHA、LDHB等)高表达患者预后更差。体外实验证实，乳酸钠(Nala)可剂量依赖性增加H3K18la，而糖酵解抑制剂oxamate则降低其水平。

2. DML通过抑制乳酸化修饰发挥抗癌作用
   DML处理使胰腺癌细胞乳酸产量下降50%以上，并剂量依赖性降低H3K18la水平。功能实验显示，10μM DML可使细胞增殖率降低60%，侵袭能力下降75%，同时凋亡率增加3倍。补充Nala可部分逆转这些效应，证实DML通过乳酸代谢-H3K18la轴发挥作用。

3. MESP1作为H3K18la下游效应分子的鉴定
   多组学交叉分析锁定MESP1为关键靶点：ChIP-seq显示H3K18la富集于MESP1启动子区；双荧光素酶报告基因证实H3K18la直接激活MESP1转录。临床样本中MESP1在癌组织表达量是正常组织的4.8倍，且与H3K18la水平正相关。

4. MESP1促进胰腺癌恶性表型的机制
   沉默MESP1使EMT标志物N-cadherin和Vimentin表达降低，E-cadherin增加，同时凋亡相关蛋白Bax/Bcl2比值升高2.3倍。RNA-seq分析发现MESP1调控MAPK、PI3K-AKT等癌症通路。动物实验中，sh-MESP1组肿瘤体积比对照组缩小62%。

5. DML-H3K18la-MESP1轴的体内验证
   在裸鼠模型中，DML(30 mg/kg)治疗使肿瘤重量减轻57%，免疫组化显示Ki67阳性细胞减少69%。值得注意的是，联合Nala处理可使DML的抑瘤效果减弱约40%，证实该通路在体内的调控作用。

这项研究具有三重突破性意义：首先，阐明H3K18la-MESP1轴是连接胰腺癌代谢异常与表观遗传调控的关键桥梁；其次，发现传统中药雷公藤活性成分DML可通过该通路发挥抗癌作用，为其临床转化提供理论依据；最后，首次揭示胚胎发育关键因子MESP1在胰腺癌中的促癌功能，拓展了对bHLH转录因子在肿瘤中作用的认识。研究者特别指出，DML与现有化疗药物吉西他滨具有协同作用，这为开发联合治疗方案提供了新思路。

未来研究需解决几个关键问题：H3K18la去修饰酶的具体身份、MESP1下游直接靶基因的鉴定、以及DML在其他癌症类型中的普适性。该团队透露，他们已着手开发基于DML结构优化的衍生物，以期获得更具选择性的H3K18la抑制剂。这项源自中国传统药材的发现，正为攻克"癌王"带来新的曙光。