转录因子TCF3通过TMBIM6-Ca2+依赖性铁死亡促进膀胱癌发展的机制研究

膀胱癌治疗面临耐药性挑战，华中科技大学协和深圳医院团队发现转录因子TCF3通过激活TMBIM6表达，抑制Ca2+依赖性铁死亡（ferroptosis），促进肿瘤进展。该研究揭示TCF3/TMBIM6轴可作为新型生物标志物和治疗靶点，为克服膀胱癌耐药提供新策略。论文发表于《Cell Death Discovery》。

　　

膀胱癌作为泌尿系统高发恶性肿瘤，传统治疗常因耐药性导致疗效受限。近年来，铁死亡（ferroptosis）——一种由脂质活性氧（ROS）积累引发的程序性细胞死亡方式，成为肿瘤治疗的新突破口。然而，膀胱癌中Ca²⁺信号与铁死亡的交互调控机制尚属空白。华中科技大学协和深圳医院Wei-Feng Yang、Gang Fan等团队在《Cell Death Discovery》发表的研究，首次揭示转录因子TCF3通过调控TMBIM6介导的Ca²⁺稳态，驱动膀胱癌铁死亡抵抗的分子机制。

研究采用多组学技术联用策略：通过TCGA数据库分析TCF3临床相关性；免疫组化（IHC）检测膀胱癌组织中TMBIM6、钙调蛋白（CaM）及铁死亡标志物（GPX4/SLC7A11/FTH1）表达；体外通过CRISPR/Cas9基因编辑构建TCF3/TMBIM6修饰的膀胱癌细胞系（T24/5637），结合铁死亡诱导剂（Erastin）和Ca²⁺阻断剂（BAPTA-AM）处理；体内采用裸鼠异种移植模型验证疗效。

【研究结果】
1. TMBIM6在膀胱癌中异常高表达
IHC显示癌组织中TMBIM6及铁死亡相关蛋白（GPX4/SLC7A11/FTH1）显著上调，而CaM表达降低。体外实验证实TMBIM6过表达可提升谷胱甘肽（GSH）水平、降低脂质ROS和Fe²⁺积累，增强癌细胞对铁死亡的抵抗，该效应可被Erastin逆转。

2. TCF3转录激活TMBIM6表达
TCGA分析显示TCF3在膀胱癌中高表达且与不良预后相关。ChIP和双荧光素酶报告实验证实TCF3直接结合TMBIM6启动子区域，调控其转录。功能实验表明TCF3过表达可重现TMBIM6促癌表型，而TMBIM6敲除能逆转TCF3的作用。

3. Ca²⁺依赖性铁死亡调控机制
sh-TCF3处理显著升高细胞内Ca²⁺浓度和CaM表达，同时诱导铁死亡标志物变化（MDA/Fe²⁺升高，GPX4降低）。Ca²⁺螯合剂BAPTA-AM可阻断该效应，证实TCF3通过TMBIM6-Ca²⁺轴调控铁死亡敏感性。

4. 动物模型验证治疗潜力
裸鼠实验中，ov-TCF3组肿瘤体积/重量显著增加，伴随TMBIM6上调和Ca²⁺水平下降，而Erastin处理可抑制这些效应。

【结论与意义】
该研究首次阐明TCF3-TMBIM6-Ca²⁺信号轴通过抑制铁死亡促进膀胱癌发展的分子机制：TCF3作为转录因子直接激活TMBIM6表达，后者通过降低细胞内Ca²⁺浓度阻断Ca²⁺/CaM信号，最终导致GPX4上调、脂质ROS清除增强，形成铁死亡抵抗微环境。这一发现不仅为膀胱癌耐药提供了新的理论解释，更提示TCF3/TMBIM6可作为联合Erastin等铁死亡诱导剂的精准治疗靶点。研究涉及的Ca²⁺依赖性铁死亡调控机制，可能为其他恶性肿瘤治疗提供跨癌种借鉴。