结直肠癌患者来源类器官模型揭示胎儿样可塑性驱动肿瘤恶性进展

《Cell Research》：A patient-derived organoid model captures fetal-like plasticity in colorectal cancer

为解决表型可塑性(Phenotypic plasticity)在癌症转移和耐药性中的机制难题，研究人员通过建立化学限定性患者来源类器官(PDO)模型，首次捕获结直肠癌(CRC)中胎儿样转录程序驱动的可塑性特征。该研究鉴定出与晚期肿瘤密切相关的癌胎状态(OnFS)，揭示FGF2-AP-1信号轴维持可塑性的分子机制，为靶向肿瘤可塑性提供新策略。

　　

表型可塑性(Phenotypic plasticity)作为癌症进展的核心特征，与转移和治疗抵抗密切相关。尽管胎儿样转录程序被证实可促进细胞可塑性，但现有培养模型难以维持这类特征。这项研究突破性地开发出化学限定性结直肠癌(CRC)患者来源类器官(PDO)系统，成功保留具有胎儿样特征的可塑性细胞群。

通过该模型，研究者发现富含于晚期肿瘤的癌胎状态(Oncofetal State, OnFS)，该状态与上皮-间质可塑性(EMP)、转移增强和耐药性显著相关。机制研究表明，FGF2通过激活AP-1转录因子网络维持OnFS程序，犹如为癌细胞安装"发育重编程开关"。这项研究不仅建立首个能长期培养CRC可塑性细胞的技术平台，更揭示胎儿样特征与肿瘤恶化的分子关联，为开发靶向癌症可塑性的精准疗法奠定基础。