CD2增强CAR-T细胞疗效：通过免疫突触重塑与T细胞耗竭缓解开辟肿瘤治疗新路径

《Cellular & Molecular Immunology》：CD2 augmentation enhances CAR-T-cell efficacy via immunological synapse remodeling and T-cell exhaustion mitigation

针对CAR-T细胞疗法在血液恶性肿瘤治疗中存在的免疫突触质量不足和T细胞耗竭问题，中国研究人员通过CD2基因增强策略重塑CAR-T细胞免疫突触结构，显著提升抗原敏感性和持久抗肿瘤活性。该研究证实CD2过表达可降低NR4A家族蛋白表达，为克服实体瘤低抗原密度挑战提供新思路。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，CAR-T细胞疗法虽在血液系统恶性肿瘤中取得突破性进展，但临床上面临着两大瓶颈：一是T细胞功能逐渐耗竭导致疗效难以持久，二是对低抗原密度肿瘤细胞的识别能力有限。这些问题的核心在于CAR-T细胞与靶细胞形成的免疫突触（Immunological Synapse, IS）存在结构性缺陷——相较于天然T细胞受体（TCR）介导的免疫突触，CAR介导的突触稳定性差、信号传导效率低，这直接影响了T细胞的活化强度和持久性。

中国人民解放军总医院的研究团队在《Cellular & Molecular Immunology》发表的重要研究中，创新性地聚焦于T细胞表面分子CD2的作用机制。CD2作为免疫突触的关键调控元件，通过与配体CD58的相互作用参与突触结构的稳定。研究人员发现，随着CAR-T细胞的分化耗竭，其CD2表达水平显著下降，而通过基因工程手段维持CD2的高表达，可显著改善CAR-T细胞的功能状态。

研究采用多组学联用技术，包括动态超声显微镜（z-Movi）量化细胞间结合力、单细胞荧光标记追踪接触频率、以及转录组测序分析耗竭相关基因表达谱。临床前样本来源于健康供体外周血单核细胞（PBMC），通过建立异种移植瘤模型评估体内疗效。

CD2与T细胞功能密切相关
通过流式细胞术检测发现，CD2表达水平与T细胞活化状态呈正相关，耗竭型CAR-T细胞的CD2表达显著降低。数据库分析显示，高CD2表达患者肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）更丰富，且与延长生存期相关。

CD2决定免疫突触质量

CD2增强肿瘤细胞亲和力
动态接触实验表明，CD2过表达使CAR-T细胞与靶细胞结合力提升3倍（1000 pN条件下结合率提高40%），非溶细胞性接触频率降低65%。这种"节能"作用模式减少了无效耗竭。

显著提升抗肿瘤效能
在多重挑战小鼠模型中，CD19-BBC+CD2 CAR-T组生存期延长50%，且维持更高的细胞因子分泌水平（IFN-γ提升2.1倍）。竞争性实验显示CD2+ CAR-T细胞在体内具有显著增殖优势。

突破低抗原密度限制
针对CD19^low肿瘤细胞，CD2修饰使杀伤效率从35%提升至72%。在EGFR差异表达的实体瘤模型中，CD2-CAR-T对低抗原密度A431细胞的清除率是对照组的2.3倍。

该研究的突破性在于揭示了CD2-CD58轴通过双重机制增强CAR-T疗效：机械性稳定免疫突触结构增强信号传导，同时通过下调NR4A1/2/3表达延缓耗竭进程。这种通用型改造策略不依赖特定CAR结构，为解决实体瘤治疗中的抗原逃逸问题提供了新思路。研究人员已就CD2-CAR-T设计提交中国专利申请，后续临床转化值得期待。