子宫内膜基质细胞Menin通过H3K4me3调控WNT信号通路稳态促进胚胎植入窗期子宫内膜容受性的机制研究

本研究针对复发性植入失败(RIF)中子宫内膜容受性异常的临床难题，揭示了Menin-H3K4me3表观遗传调控轴在维持子宫内膜功能中的核心作用。浙江大学医学院团队通过多组学分析发现，RIF患者基质细胞Menin表达降低导致WNT信号通路异常激活，通过HAND2-FGFs-FGFR轴破坏基质-上皮细胞互作，并鉴定出SFRP2/DKK1是Menin调控WNT通路的关键效应分子。该研究为RIF的分子诊断提供了新靶点，发表于《Communications Biology》。

　　

胚胎成功植入需要母体子宫内膜与胚胎的精密配合，而复发性植入失败(RIF)已成为辅助生殖技术中的重大挑战。尽管胚胎质量评估技术不断进步，约10%接受体外受精(IVF)治疗的女性仍面临RIF困扰。现有研究表明，三分之二的植入失败源于子宫内膜容受性缺陷，但具体分子机制尚未阐明。特别是在植入窗期(WOI)，子宫内膜基质细胞蜕膜化(decidualization)与上皮细胞分化如何协调，以及表观遗传调控在其中扮演的角色，成为破解RIF病因的关键科学问题。

浙江大学医学院附属邵逸夫医院生殖中心团队在《Communications Biology》发表的研究，首次系统揭示了表观调控因子Menin通过组蛋白修饰H3K4me3维持子宫内膜功能稳态的分子机制。研究人员采用多学科交叉方法，整合临床样本分析（收集6例RIF患者和6例对照的WOI期子宫内膜）、类器官共培养模型（构建基质-上皮细胞assembloid系统）、以及小鼠模型（子宫特异性Men1敲除鼠），结合RNA-seq转录组分析和染色质免疫沉淀(ChIP-qPCR)等技术。

研究结果部分，"Aberrantly decreased level of Menin in stromal cells was associated with RIF"显示，RIF患者WOI期子宫内膜基质细胞Menin表达显著降低，而上皮细胞表达保持正常。"MEN1 depletion in hESCs impaired decidualization"证实，敲除MEN1的人子宫内膜基质细胞(hESCs)出现蜕膜化标志物PRL/IGFBP1表达下降、细胞形态异常和增殖过度。"MEN1 depletion in stromal cells upregulated FGFs"发现基质细胞通过HAND2-FGFs-FGFR-MAPK轴调控上皮细胞分化，Menin缺失导致FGF2/9/17异常上调，引发上皮细胞Ki67阳性率增高和分泌功能受损。

"MEN1 depletion overactivated the WNT/β-catenin signaling pathway"通过转录组分析揭示，MEN1敲除导致WNT通路负调控因子普遍下调，伴随β-catenin核转位增加。"Abnormal activation of the WNT signaling pathway impaired decidualization"采用氯化锂(LiCl)激活WNT通路，在体外和人工蜕膜化小鼠模型中均观察到蜕膜化障碍。"MEN1 knockdown aberrantly activated the WNT/β-catenin signaling pathway by downregulating SFRP2 and DKK1 through H3K4me3"机制研究表明，Menin通过H3K4me3修饰直接激活SFRP2和DKK1基因转录，使用WNT抑制剂IWR-1可部分挽救MEN1敲除导致的蜕膜化缺陷。

这项研究建立了Menin-H3K4me3-SFRP2/DKK1-WNT信号轴的完整调控网络，阐明了表观遗传调控子宫内膜容受性的新机制。不仅为RIF的诊断提供了潜在生物标志物（基质细胞Menin表达水平），还提示WNT通路抑制剂可能成为改善子宫内膜功能的治疗策略。研究创新的assembloid模型为人类子宫内膜研究提供了重要工具，突破了过去依赖小鼠模型的局限（小鼠蜕膜化依赖胚胎植入，而人类是周期性自发过程）。该发现对理解胚胎植入的分子对话具有重要理论价值，为开发针对RIF的精准干预措施奠定了科学基础。