微波辅助绿色合成吡啶基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺杂化体作为新型抗菌剂的创新研究

研究人员针对传统合成方法步骤繁琐、收率低且环境污染严重的问题，开发了一种微波辅助无溶剂一锅法高效合成吡啶基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺杂化体的绿色工艺。通过分子对接和动力学模拟证实化合物6a/6g与脲酶(urease)活性位点稳定结合，其中6g对奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)的MIC达6.25μg/mL，ADMET分析显示其具备良好成药性。该研究为开发新型抗菌剂提供了高效环保的合成策略和先导化合物。

　　

微生物耐药性已成为全球健康危机，世界卫生组织2022年数据显示每年有超过3亿人遭受严重真菌感染，造成150万人死亡。传统抗菌药物面临耐药性增强和毒副作用等问题，亟需开发结构新颖、高效低毒的新型抗菌剂。1,3,5-三嗪(s-triazine)和吡啶作为优势药效团，其杂化结构可整合双重药理活性，但现有合成方法存在步骤冗长（需5步）、使用剧毒氰尿酰氯等问题。

南河谷大学联合德雷亚大学等机构的研究团队在《BMC Chemistry》发表研究，开发出微波辅助无溶剂一锅法合成吡啶基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺杂化体的绿色工艺。该技术仅需15分钟反应时间，原子经济性达93.96%，收率最高达92%，较传统方法效率提升12倍。通过多组分反应将2-氨基吡啶、氰胺与芳香醛/酮在微波辐射下直接缩合，成功构建26个新型杂化体，其中化合物6g对奇异变形杆菌的抗菌活性尤为突出。

研究采用CLSI标准进行体外抗菌评价，结合分子对接（AutoDock Vina）和25ns分子动力学模拟（GROMACS）阐明作用机制，并通过PreADMET预测药代动力学性质。关键发现包括：1）化合物6g与脲酶活性位点形成稳定氢键（Arg339）和π-阳离子相互作用（Ni²⁺798），RMSD维持在3.5-4nm；2）疏水基团优化显著增强抗菌活性，2,5-二甲基苯基衍生物6g的MIC值较氯代衍生物6a降低50%；3）ADMET显示所有化合物胃肠道吸收率>77%，其中6g皮肤渗透性达-2.92（LogK_p）。

化学合成优化
通过系统筛选反应参数确立最佳条件：2-氨基吡啶既作反应物又作碱催化剂，氰胺用量2当量，无溶剂微波120℃反应15分钟。该方案成功应用于芳香醛（3a-h）、酮（4a-c）和环己酮（5）等底物，收率70-92%。机理研究表明氰胺二聚生成氰基胍（9）后，与2-氨基吡啶缩合形成吡啶基双胍（10），再经醛酮缩合/环化构建三嗪核心骨架。

抗菌活性评价
测试菌株包括金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、大肠杆菌（Escherichia coli）等5种病原体。结果显示：1）7b对肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）的MIC=100μg/mL；2）6a/6g/8对奇异变形杆菌的MIC分别为12.5、6.25和6.25μg/mL；3）6c/7b/7c对白色念珠菌（Candida albicans）具抗真菌活性。

分子模拟研究
以4UBP（Bacillus pasteurii脲酶）为靶点，发现6g通过吡啶氮与Arg339形成氢键（S=-5.56kcal/mol），其甲基疏水口袋与Lys169/Ala170等残基产生稳定相互作用。MD模拟显示配体-蛋白复合物在20ns后RMSD稳定于0.99?，维持3-7个氢键，证实结合稳定性。

ADMET分析
所有化合物均显示：1）高HIA（77-94%）；2）CNS活性（6a/6g的BBB<0.4）；3）皮肤渗透性（LogK_p=-3.59至-2.92）；4）7a/7b对大鼠具致癌风险。

该研究创新性地将绿色化学理念贯穿药物开发全过程：1）开发原子经济性>93%的一锅法工艺；2）发现首个通过π-阳离子作用靶向脲酶Ni²⁺活性中心的吡啶基三嗪抑制剂；3）确立疏水基团（2,5-二甲基）对抗菌活性的关键影响。这些发现为应对微生物耐药性挑战提供了新思路，其绿色合成策略更对可持续药物研发具有示范意义。