化学计量学驱动的药物毒性预测模型：基于QSAR/q-RASAR的人类安全风险评估

为解决化学物质对人类健康的慢性毒性评估难题，研究人员开发了首个基于化学计量学的TDLo预测模型。通过整合QSAR（定量构效关系）和q-RASAR（定量跨读构效关系）方法，该研究建立了针对男性和女性的毒性预测框架，模型验证指标R2=0.622-0.651，Q2F1=0.677-0.680。SHAP分析揭示了关键分子描述符，为药物安全设计提供了可解释性工具，显著降低了动物实验依赖。

　　

随着全球化学品使用量激增，人类通过饮水、空气和皮肤接触暴露于合成化学品的风险持续攀升。目前已有超过34万种化学物质投入使用，其中许多与内分泌紊乱、癌症和神经毒性密切相关。传统毒性评估依赖动物实验，每年耗费140亿美元且存在伦理争议，更因物种差异导致结果与人体实际反应偏差显著。尤其令人担忧的是，现有模型多聚焦急性毒性指标如LD₅₀，而反映长期危害的TDLo（最低毒性剂量）预测工具始终空白。

针对这一关键问题，某大学研究人员在《Journal of Hazardous Materials》发表了突破性研究。团队首次构建了人类特异性TDLo预测模型，创新性地融合了QSAR（定量构效关系）和q-RASAR（定量跨读构效关系）方法。研究从TOXRIC数据库获取138例男性数据和120例女性数据，采用KNIME平台进行化学信息学处理，运用偏最小二乘回归（PLS）建立预测框架，并通过SHAP（沙普利加性解释）实现模型可解释性。

数据收集与准备
研究团队从TOXRIC数据库筛选258种有机化合物，经去重和缺失值处理后，提取0D-2D分子描述符。特别值得注意的是，该数据集首次纳入性别差异变量，为后续建立性别特异性模型奠定基础。

结果与讨论
q-RASAR模型展现出显著优势：男性数据集验证指标R²=0.651，女性数据集达0.622；外部验证Q2_F1稳定在0.677-0.680区间。通过SHAP力场图分析，研究人员发现芳香环数量和氢键受体等结构特征对毒性影响最大。在DrugBank化合物验证中，模型成功识别出28种高风险药物分子。

实际意义与创新性
该研究突破性地实现了三点创新：首次建立人类TDLo预测模型、开发性别特异性评估工具、引入可解释AI技术。相比传统方法，模型将毒性筛查速度提升90%，成本降低至实验室方法的1/200。

局限性与展望
当前模型尚无法处理金属有机化合物，且对代谢产物的毒性预测存在局限。研究人员计划整合3D分子描述符和代谢通路数据，未来或可扩展至纳米材料风险评估领域。

环境健康启示
这项研究为环境污染物筛查提供了新范式。通过预测TDLo值，监管机构可优先管控高风险的持久性有机污染物，特别对饮用水源中农药残留的早期预警具有重要价值。

研究结论部分强调，该工作不仅填补了人类长期毒性预测的技术空白，更通过SHAP分析揭示了"分子结构-毒性"的定量关系。这种化学计量学驱动的方法，为21世纪绿色药物设计提供了关键决策工具，有望减少80%以上的动物实验需求。正如作者Shubha Das和Probir Kumar Ojha指出，这项技术将重塑从制药到环境监管的完整风险评估链条。