岩黄连总生物碱通过调控胆汁酸代谢和肠道菌群抗肝纤维化的机制研究

本研究针对肝纤维化(LF)治疗难题，通过整合代谢组学和肠道菌群分析，揭示了传统中药岩黄连总生物碱(TACS)通过调节胆汁酸(BA)代谢和富集罗伊氏乳杆菌(L.reuteri)发挥抗纤维化作用的分子机制。研究发现TACS能显著降低血清ALT/AST水平，改善肝脏炎症，并通过增加肠道CDCA/TCDCA水平、减少肝脏DCA/CA积累来重塑BA代谢谱。采用16S rRNA测序和粪菌移植(FMT)技术证实，TACS的疗效依赖于肠道菌群调节，特别是通过富集具有胆汁盐水解酶(BSH)活性的L.reuteri。该研究为中药治疗LF提供了新的科学依据，发表于《Chinese Medicine》。

　　

肝纤维化是慢性肝病发展的关键病理阶段，其特征是细胞外基质(ECM)过度沉积和瘢痕形成。尽管已知胆汁酸(BA)代谢异常和肠道菌群失调在肝纤维化中起重要作用，但传统中药的治疗机制仍不明确。岩黄连作为广西特色药材，其总生物碱(TACS)虽在临床显示抗纤维化效果，但具体作用靶点和通路尚未系统阐明。这项研究正是为了破解TACS"如何通过肠-肝轴调控改善肝纤维化"的科学谜题。

广西医科大学的研究团队采用CCl₄诱导的大鼠肝纤维化模型，结合UPLC-Q-TOF/MS化学分析、靶向BA代谢组学、16S rRNA测序和宏基因组学等多项技术，系统揭示了TACS的作用机制。研究发现TACS包含10种活性生物碱成分，如小檗红碱、四氢巴马汀等。通过抗生素清除实验和粪菌移植(FMT)证实，TACS疗效依赖于肠道菌群调节，特别是能显著富集具有胆汁盐水解酶(BSH)活性的罗伊氏乳杆菌(L.reuteri)。

研究首先通过UPLC-Q-TOF/MS鉴定了TACS中的10种主要生物碱成分。在CCl₄诱导的肝纤维化模型中，TACS治疗显著降低了血清ALT、AST和ALP水平，减轻了肝脏炎症因子TNF-α、IL-6和IL-1β的表达。Masson染色和免疫组化显示，TACS能有效减少胶原沉积和α-SMA表达。

胆汁酸代谢组学分析揭示了关键变化：在盲肠内容物中，TACS显著增加了鹅去氧胆酸(CDCA)和牛磺鹅去氧胆酸(TCDCA)水平；而在肝脏中，胆酸(CA)和脱氧胆酸(DCA)水平明显降低。这种BA谱的重塑与FXR-FGF15信号通路激活相关，可能通过抑制肝内BA合成发挥作用。

16S rRNA测序显示TACS显著增加了乳酸杆菌(Lactobacillus)和阿克曼菌(Akkermansia)的相对丰度。LEfSe分析发现，TACS处理组的乳杆菌科(Lactobacillaceae)、韦荣球菌科(Veillonellaceae)等有益菌群显著富集。宏基因组测序进一步锁定L.reuteri为关键效应菌株，其丰度与BA代谢改善和肝纤维化缓解显著相关。

抗生素清除实验证实，当肠道菌群被抑制时，TACS的抗纤维化作用消失。而将TACS处理组的粪菌移植给模型大鼠，可重现TACS的治疗效果，表现为肝功能指标改善、炎症减轻和胶原沉积减少。最后，单独补充L.reuteri的实验验证了该菌株确实具有抗纤维化作用。

这项研究首次系统阐明了TACS通过"肠道菌群-胆汁酸代谢-肝纤维化"轴发挥治疗作用的分子机制。研究发现TACS能特异性富集具有BSH活性的L.reuteri，通过增加肠道CDCA水平、减少肝脏DCA积累来改善BA代谢紊乱。这不仅为中药现代化研究提供了范例，也为开发基于益生菌的肝纤维化治疗策略指明了方向。该成果发表于《Chinese Medicine》，为临床转化应用奠定了重要基础。