综述：靶向TGF-β信号通路在胶质母细胞瘤中的治疗意义及新药开发策略

（编辑推荐）本综述系统阐释了TGF-β信号通路在胶质瘤（glioma）进展中的核心作用，揭示其通过激活Smad2/3/4复合体及TAK1-MAPK级联反应驱动肿瘤发生，同时提出靶向抑制TGF-β（包括Smad6/7负调控机制）可显著降低胶质母细胞瘤（GBM）侵袭性，为开发新型靶向药物提供理论依据。

　　

胶质瘤的临床挑战与分子基础
作为中枢神经系统（CNS）最常见的原发性肿瘤，胶质瘤根据WHO标准分为I-IV级，其中高级别胶质瘤（如IV级胶质母细胞瘤）具有致死率高、易复发的特点。现有治疗手段（手术/放化疗/靶向治疗）的局限性促使研究者深入探索其分子机制，而转化生长因子-β（TGF-β）通路的异常激活被证实是驱动恶性进展的关键因素。

TGF-β信号的双重调控网络
TGF-β通过I/II型受体磷酸化激活下游效应分子Smad2/3，与Smad4形成三聚体转位至核内调控基因转录（经典通路）。同时，TGF-β激活激酶1（TAK1）可触发MAPK（p38/JNK/ERK）非经典通路，协同促进肿瘤细胞增殖、侵袭及干细胞特性维持。值得注意的是，抑制性Smad6/7能通过竞争性结合受体或促进泛素化降解负调控该通路。

TGF-β的促瘤恶性表型
临床数据显示，TGF-β亚型（Ι–Ш）在胶质瘤中过表达且与不良预后相关：

1. 干细胞维持：通过上调Nanog等干性基因，维持胶质瘤干细胞（GSCs）自我更新能力；
2. 免疫抑制：诱导调节性T细胞（Treg）扩增并抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTL）功能，形成"冷肿瘤"微环境；
3. 治疗抵抗：激活上皮-间质转化（EMT）程序增强放疗耐受性。

靶向干预策略的转化前景
临床前研究表明：
• 小分子TAK1抑制剂（如5Z-7-oxozeaenol）可阻断MAPK通路活化；
• 反义寡核苷酸靶向Smad4 mRNA显著降低肿瘤体积；
• 抗体中和TGF-β₂亚型使荷瘤小鼠生存期延长40%。这些发现为开发联合免疫检查点抑制剂（如PD-1单抗）的协同疗法奠定基础。

挑战与展望
当前TGF-β靶向药物面临血脑屏障穿透效率低、剂量依赖性心血管毒性等问题。未来研究需聚焦：① 开发脑靶向递药系统；② 探索动态生物标志物（如外泌体TGF-β⁺）；③ 优化与电场疗法（TTFields）的联合方案。